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针对谷氨酰胺代谢可增强肿瘤特异性...
简介 肿瘤细胞的快速生长需要专门的代谢重编程。肿瘤代谢不仅促进生长，而且还会创造一种肿瘤微环境 (TME)，通过消耗关键代谢物（如色氨酸、葡萄糖和谷氨酰胺）并产生抑制性代谢物（如犬尿氨酸）来抑制免疫效应功能。或者，抑制性免疫细胞在 TME 中茁壮成长，这些细胞在代谢上与效应细胞不同 (1-3)。TME 中最突出的免疫细胞类型之一是抑制性巨噬细胞。巨噬细胞是肿瘤的主要组成部分，参与癌症的发生、发展、血管生成、转移和创造免疫抑制环境 (4-7)。此外，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 表达代谢酶，如 iNOS 或精氨酸酶 1（这两种酶都会导致精氨酸耗竭）和 IDO（一种导致色氨酸耗竭的酶），可抑制 T 细胞活化和增殖 (8–11)。TAM 还表达 PDL1 和 PDL2，它们与 PD1 在
宿主衍生的有机酸使蜜蜂共生菌Snodgrassella alvi
多种细菌可以使用饮食营养物质或通过微生物交叉进食相互作用来定位动物肠道。对宿主衍生的营养物质在实现肠道细菌定植中的作用知之甚少。在这里，我们检查了蜜蜂（Apis Mellifera）和核心肠道微生物群Snodgrassella alvi之间进化古代共生中的代谢相互作用。这种蛋白菌无法代谢糖，但是在纯糖饮食的情况下将蜂蜜蜜蜂肠道化。使用比较代谢组学，13个C-跟踪剂和纳米级离子质谱法（纳米SIMS），我们在体内表明，S。alvi在宿主衍生的有机酸上生长，包括柠檬酸盐，甘油酸盐，甘油酸盐，3-羟基-3-羟基-3-羟基-3-甲基细胞酸盐，并在宿主中被派生为宿主，该宿主是托管的。s。alvi还通过将kynurenine转化为炭疽菌来调节肠道中的色氨酸代谢。这些结果表明，阿尔维（S. alvi）适用于蜜蜂肠道中的特定代谢生态位，该蜜蜂肠道取决于宿主衍生的营养资源。
体内施用色氨酸抑制剂2,3- ...
目的：肌瘤的特征是色氨酸2,3二氧酶（TDO2）的过表达。这项研究的目的是确定体内施用TDO2抑制剂（680C91）对纤维化大小和基因表达的有效性。设计：动物和体内人类研究。设置：学术研究机构。受试者：携带载有媒介物和TDO2抑制剂的人纤维异种移植物的严重组合免疫智力小鼠。干预：每天腹膜内给药680C91或媒介物2个月，并通过纤维化外植体进行体外研究。主要结果指标：异种移植物的肿瘤体重和基因表达和使用纤维化外植体的体外机械实验。结果：化合物680C91的耐受性良好，对血液化学和体重没有影响。用680C91治疗小鼠，治疗2个月后，纤维化异种移植物的重量降低了30％，而预期的雌激素水平较低，色氨酸降解的副产品和芳基水合碳受体（AHR）的内源性配体的副产物（AHR）在Xenogrografts中。细胞色素p450家族的表达1亚家族B成员1（CYP1B1），转化生长因子B 3（TGF- B 3）（TGF- B 3），纤维蛋白（FN1），依赖细胞周期蛋白 - 依赖性激酶2（CDK2）（CDK2），E2F转录因子1（E2F1），Iltleue 8（E2F1），interleubin and cete at Intrcin and ceter articatientic and ceter arciention and Ceter arciention and Ceter arciention and Ceterincin and Il-8（IL-8（IL-8）与媒介物对照组相比，用680C91处理的小鼠的异种移植物中的mRNA较低。类似地，与媒介物对照组相比，在680C9处理的小鼠的异种移植物中，胶原蛋白，FN1，CYP1B1和SPARC的蛋白质丰度较低。对异种移植物的免疫组织化学分析表明，胶原蛋白，Ki67和E2F1的表达降低，但在用680C91处理的小鼠中切割的caspase 3表达中没有显着变化。异种移植物中的Kynurenine水平与肿瘤的重量和FN1水平直接相关。在体外研究中，对纤维植物的研究表明，色氨酸对CYP1B1，TGF- B 3，FN1，CDK2，E2F1，IL8和SPARC mRNA的显着诱导，可以被680C91和AHR Anr Antogogogonist Ch-22233191封闭。结论：结果表明，纤维化中异常色氨酸分解代谢的校正可能是一种有效的治疗方法，可以减少细胞增殖和细胞外基质积累。（fertil Steril 2024; 121：669-78。2023由美国的生殖医学。）El Resumenestádodanibleenespañolalfinal delartículo。
自身免疫性疾病和神经变性
在美国，自身免疫可能会增加[1]，即自动抗体可以导致大脑功能障碍的意识到，在过去十年中，对许多神经系统疾病的理解和靶向治疗的范式转移了范式。“对神经元或神经胶质靶标的特定自身抗体的检测导致对中枢神经系统自身免疫性以及对以前被认为是由感染性，“特发性”或心理原因引起的一些疾病的重新分类。” [2]随着自身抗体泛滥，大脑并跨越了它们带来的血液屏障（IL）（IL），肿瘤坏死因子（TNF），干扰素γ，细胞毒性T-淋巴细胞 - 相关的抗原4（CTLA-4）（CTLA-4），干扰素-γ和其他炎症性细胞。[3]随后将神经元激活为病理炎症状态，然后大脑无法承受风暴。多发性硬化症（MS），帕金森氏病（PD），肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等是神经炎症性疾病，中枢神经系统内发生炎症细胞的积累。这种慢性炎症状态与中枢神经系统的髓质神经胶质的破坏有关。几个证据支持IFNC在MS疾病中的作用。检查来自MS患者血液和脑脊髓液（CSF）的淋巴细胞的研究表明，IFN-GAMMA的产生增加。[4]进一步的研究表明，干扰素 - 伽马可能与自身免疫性疾病（如全身性红斑狼疮）（SLE）的发病机理有关，并且可以是监测疾病活动的指数之一。[5] Kynurenine途径是大脑中精致平衡的免疫细胞调节系统。[6]色氨酸降解的功能失调的kynurenine途径（KP）也参与了ALS中存在的几种神经病理学特征，包括神经炎症，兴奋性毒性，氧化应激，氧化应激，免疫系统激活和能量代谢性的失调。KP代谢物（KPM）可以越过血脑屏障，多项研究表明，在许多主要的神经退行性疾病中，它们的水平改变了。[7]来自年轻捐助者（YFFP®）的血浆可减少这种炎症破坏的级联。炎症，无论是疾病还是生物衰老，都可以通过YFFP输注来解决并停止。Weikan等人发现了研究结果，“为了解年轻供体血清中潜在的再生因素提供了证据。” [8] Zhao等人的小鼠阿尔茨海默氏症研究中发现了神经炎症的降低，他看到“年轻血浆中的循环因子可以减少神经炎症，减少Aβ的沉积，降低tau phopphosphoration的沉积，并降低tau phyphosphoration的水平，并逆转AGED 3×TG-TG-AD×TG-ADMAD MISE的认知障碍。” [9]显然，自身免疫性状态与神经退行性疾病有直接联系，可以通过年轻捐助者的血浆输血来改善。[1] https://www.nih.gov/news-events/news-releases/autoimmunity-may-may-be-be-be-rising-united-states [2] https://www.nature.com/articles/article
生酮饮食可减轻 SARS-CoV-2 引起的系统性重编程和炎症
生酮饮食 (KD) 已在众多临床研究和动物疾病模型中证明具有调节免疫反应和促进全身抗炎状态的益处。我们在此研究了生酮饮食对 SARS-CoV-2 感染后小鼠全身毒性的影响。我们的数据表明，在生酮饮食下，SARS-CoV-2 可减少体重减轻，并提高动物的整体存活率。多器官转录重编程和代谢重组的减弱表明生酮饮食可启动和减轻病毒引起的全身变化。我们观察到心脏中金属蛋白酶减少，炎症稳态蛋白转录增加，血清促炎症细胞因子（即 TNF- α、IL-15、IL-22、G-CSF、M-CSF、MCP-1）、炎症代谢标志物（即犬尿氨酸/色氨酸比率）和炎症前列腺素降低，表明 KD 感染动物的全身炎症减少。综上所述，这些数据表明 KD 可以改变 SARS-CoV-2 感染后动物的转录和代谢反应，改善小鼠健康状况，减少炎症，恢复氨基酸、核苷酸、脂质和能量货币代谢。
kynurenine-ahr通过抑制结核病中的STAT1-CXCL9/CXCL10轴来降低T细胞浸润并诱导T细胞免疫反应
由结核分枝杆菌（MTB）引起的结核病是一个关键的全球健康问题，由于病原体延迟宿主的T细胞免疫反应的能力而变得复杂。T细胞募集到感染部位的延迟是MTB的关键生存策略，使其能够建立持续的慢性感染。为了研究基本机制，这项研究的重点是MTB对宿主色氨酸代谢的剥削。MTB上调吲哚胺2,3-二氧酶1（IDO1）在炎性巨噬细胞中，从而增加了Kynurenine（Kyn）的产生。kyn激活芳基烃受体（AHR），导致细胞因子信号传导3的抑制剂上调，并随后抑制JAK-STAT1信号通路。这会导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少，这对于对肺的T细胞募集至关重要。在体内小鼠模型的支持下，我们的发现表明，通过AHR敲除的这一途径显着增强了T细胞的纤维化和活性，从而破坏了MTB诱导的免疫抑制。相比之下，额外的Kyn注射明显抑制了T细胞的效果和活性。这些结果凸显了AHR和IDO1的潜在治疗靶标，提供了新的途径，以增强宿主免疫反应针对结核病，并指导未来的疫苗开发工作。
卢卡斯·基什内尔 - OPUS Würzburg
ACN 乙腈 AMP 抗菌肽 AMR 抗菌抗性 aq. 水溶液 ATC 无水四环素 CA 纤维素乙酸酯 CE 碰撞能量 cf. Confer (lt.) CLSI 临床和实验室标准研究所 CS 校准标准 CTA 纤维素三乙酸酯 DAP 达托霉素 DAP-R 达托霉素耐药性 DHA 脱氢丙氨酸 DNA 脱氧核糖核酸 drc 达托霉素耐药性簇 eg Exempli gratia EIC 提取离子色谱图 EMA 欧洲药品管理局 ESI 电喷雾电离 EUCAST 欧洲抗菌药物敏感性测试委员会 FA 甲酸 FDA 美国食品药品管理局 FV 碎裂电压 GUCS 一般未知物比较筛选 HGT 水平基因转移 (HP)LC（高效）液相色谱法 HRMS 高分辨率质谱法 ICH 人用药品技术要求国际协调会 IDA 信息依赖性采集 ie Id est (lt.) IS 插入序列 ISMF 内标标准化基质因子 ISTD 内标 Kyn 犬尿氨酸 LB（Eppendorf）蛋白质 LoBind ®
CRISPR/CAS-9在西尼罗河病毒载体culex quinquefasciatus中通过同源性维修介导的敲门
culex quinquefasciatus说是在世界的热带和亚热带地区分布的蚊子。这是一种夜间活性的，机会性的血液源，媒介是许多动物和人类疾病，包括西尼罗河病毒和禽类疟疾。当前向量控制方法（例如物理/化学）越来越无效；杀虫剂的使用还对人类和生态系统健康构成危害。基因组编辑的进步允许开发遗传昆虫控制方法，这些方法是特异性物种特异性的，从理论上讲，非常有效。crispr/cas9是一种细菌衍生的可编程基因编辑工具，可在一系列物种中起作用。我们描述了Quinquefasciatus中同源性修复的第一个成功的种系基因基因概括。使用CRISPR/CAS9，我们将编码荧光蛋白荧光团（HR5/IE1 -DSRED，CQ7SK -SGRNA）编码的SGRNA表达盒和标记基因集成到kynurenine 3 − 3-单核酶（KMO）基因中。我们达到的最小转化率为2.8％，类似于其他蚊子物种的速率。确定了预期基因座的精确敲门in。插入纯合子在早期幼虫中表现出白眼表型，并且通过化合物表现出隐性致命表型。这项工作为工程C. Quinquefasciatus提供了一种有效的方法，为该向量开发遗传控制工具提供了一种新工具。
分析妊娠糖尿病患者的血清色氨酸代谢产物
引言：尽管怀孕是一种生理状况，但糖尿病激素的分泌，例如生长激素，皮质激素释放激素，胎盘乳酸激素，催乳素和孕激素从胎盘中的分泌可能导致硫酸耐药性（IR）。在代谢综合征，肥胖和类型1＆2糖尿病中，观察到Kynurenine途径（KP）向IDO激活的转变。IDO的激活也导致芳基烃受体（AHR）和白介素6（IL-6）的激活，这也可能引起某些作用，例如胰岛素抵抗，β细胞功能不全和糖原生成增加。我们假设在GDM患者中会观察到IDO和某些KP酶的过度激活，其方式与代谢综合征，前糖尿病和糖尿病患者类似。方法：包括50例患者和50例对照，他们包括塞尔库克大学医学院的内分泌学院诊所。血清triptophan代谢物水平。结果：在被诊断为GDM的患者组中，色氨酸和KYNA值较低（P <0.001和P <0.001，重新显而易见）。与对照组相比，患者组的Kyn，3-OH AA，3-OH-KYN和KTR的水平明显更高（p = 0.008，p <0.001，p = 0.05和p <0.001）。结论：了解GDM患者中这种途径中发生的变化可能会提供对疾病发展的见解。此外，这些测试也可以用作妊娠糖尿病的补充测试，这可以有助于诊断和患者随访。关键字：OGTT，妊娠糖尿病，色氨酸 - 京难是途径
沃顿的果冻衍生的基质细胞及其在同种异体造血干细胞移植中的细胞疗法
fi g u r e 1 WJ-MSC支持造血并通过可溶性因子和细胞接触来调节免疫力。上部：WJ-MSC分泌生长因子，可能会增强造血细胞的更新或茎，它们可能会创建一个支持造血细胞稳态的纤连蛋白网络。因此，它们在HSCT后对较差的移植功能的治疗感兴趣。IL-6：介体6，SCF：干细胞因子，M-CSF：巨噬细胞刺激因子，G-CSF：粒细胞刺激因子，GM-CSF：GM-CSF：粒细胞巨噬细胞巨噬细胞菌落刺激因子，FLT3：FMS类似于类似酪氨酸的酪蛋白kinase kinase kinase 3;较低：WJ-MSC分泌细胞因子和其他分子，这些细胞因子降低活化的T细胞增殖或诱导Treg，并作用于其他免疫细胞。它们还产生了胞质IDO，这是一种将色氨酸在培养基中耗尽的酶，并将色氨酸转化为分泌的代谢产物（如kynurenine），可防止T细胞增殖。WJ-MSC还表达了几个与活化的T细胞相互作用的膜分子，以诱导疲劳或凋亡，或防止T细胞激活。可溶性和膜因子的表达根据环境中的炎症水平而变化。这些特性使WJ- MSC成为GVHD预防或治疗，用于移植排斥预防的良好候选者，以及一些不受控制的炎症（例如出血性膀胱炎）的疾病。PGE2，Prostaglandin E2; HGF，肝增长因子； il，白介素； TGFβ1，转化生长因子β1； HLA，人白细胞抗原； PDL（1/2），编程中性配体； VCAM，血管细胞粘附分子； ICAM，细胞间粘附分子