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2024; 14(1): 1-16. doi: 10.7150/thno.89913 研究论文 含胆汁酸的脂质纳米粒子增强肝外 mRNA 递送
脂质纳米颗粒 (LNP) 已成为一种可行的、经过临床验证的 mRNA 治疗剂递送平台。LNP 已被用作 mRNA 递送系统，用于疫苗、基因治疗和癌症免疫治疗等应用。然而，LNP 通常由可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和脂质锚定聚乙二醇组成，通常会转运到肝脏，从而限制了该平台的治疗潜力。已经提出了几种方法来解决这种向性，例如合成后表面改性或添加合成阳离子脂质。方法：在这里，我们提出了一种实现 mRNA 肝外递送的策略，包括在 LNP 合成过程中加入胆汁酸（一种天然存在的胆固醇类似物）。我们通过以不同比例用胆汁酸（胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸或石胆酸）取代胆固醇，合成了一系列含胆汁酸的 C14-4 LNP。结果：含胆汁酸的 LNP（BA-LNP）能够减少体外向肝细胞的输送，并改善向多种其他细胞类型（包括 T 细胞、B 细胞和上皮细胞）的输送。我们随后对腹膜内或静脉注射的选定 LNP 候选物进行了体内筛选，确定了一种具有高度脾脏嗜性的 BA-LNP：CA-100，这是一种含有胆酸且不含胆固醇的四组分 LNP。这些筛选还确定了有望用于其他 mRNA 治疗应用（例如用于胃肠道或免疫细胞输送）的 BA-LNP 候选物。我们进一步发现，在使用不同的可电离脂质 C12-200 的 LNP 配方中用胆酸替代胆固醇也会将 mRNA 输送从肝脏转移到脾脏，这表明这种胆酸替代策略可能具有推广价值。结论：这些结果证明了四组分 BA-LNP 制剂 CA-100 用于肝外 mRNA 递送的潜力，可用于一系列治疗和疫苗应用。
用mRNA-脂质纳米粒子靶向癌症
利用mRNA-脂质纳米颗粒（LNP）治疗癌症患者一直是一个正在进行的研究领域，在这些多功能纳米颗粒被成功用作COVID-19-COVID-19疫苗之前。目前，正在努力利用该平台进行肿瘤学治疗剂，主要集中于针对多种新抗原或直接肿瘤内注射mRNA-LNP的癌症疫苗，该疫苗编码促炎细胞因子。在这篇综述中，我们描述了在肿瘤学应用中使用mRNA -LNP的机会，并讨论了成功将这些纳米颗粒的临床前研究结果转化为诊所所面临的挑战。考虑生理，技术和制造挑战，我们严格评估各种mRNA -LNP靶向和交付策略的潜力。我们在最适合每种方法的潜在临床应用程序的背景下探讨了这些方法，并突出了目前需要解决的障碍以实现这些应用。最后，我们提供了临床前和临床研究的见解，这些见解导致该强大的平台被视为肿瘤治疗中的下一个领域。
纳米封装和共轭技术在脂质纳米粒子的开发中的应用，该技术可递送核酸材料以实现基因治疗
摘要：纳米封装和结合是药物递送的主要策略。纳米粒子有助于提高封装和靶向效率，从而优化治疗效果。通过纳米粒子技术，替换有缺陷的基因或将新基因递送到患者的基因组中已成为可能。装载有遗传物质的脂质纳米粒子 (LNP) 旨在递送到特定的靶位以实现基因治疗。脂质外壳保护脆弱的遗传物质免于降解，然后成功地将有效载荷释放到细胞内，在那里它可以整合到患者的基因组中并随后表达感兴趣的蛋白质。本综述重点介绍了 LNP 和纳米制药技术的开发，以提高基因治疗的效力、降低毒性、靶向特定细胞和释放遗传物质以实现治疗效果。此外，我们还讨论了制备技术、封装效率以及结合对 LNP 递送核酸物质功效的影响。
双特异性抗体靶向脂质纳米粒子 Angelo ...
摘要脂质纳米颗粒 (LNP) 是临床上最先进的非病毒基因传递系统。虽然在增强传递方面取得了进展，但细胞特异性靶向仍然是一个挑战。靶向部分（例如抗体）可以化学结合到 LNP 上，但是，这种方法很复杂，并且在扩大规模方面面临挑战。在这里，我们开发了一种生成抗体结合 LNP 的方法，该方法利用双特异性抗体 (bsAb) 作为靶向桥。作为 bsAb 的对接位点，我们生成了具有短表位的 LNP，该表位源自血凝素抗原 (HA)，嵌入颗粒的 PEG 成分 (LNP HA )。我们生成了 bsAb，其中一个域结合 HA，另一个域结合不同的细胞表面蛋白，包括 PD-L1、CD4、CD5 和 SunTag。bsAb 和 LNP 的非化学结合大大提高了表达同源靶标的细胞的转染效率和特异性。 LNP/bsAb 介导体内转染 PD-L1 表达癌细胞的几率增加 4 倍，体外转染静止原代人 T 细胞的几率增加 26 倍。此外，我们还创建了一种通用 bsAb，可识别 HA 和抗大鼠 IgG2，使 LNP 能够与现成的抗体（如 CD4、CD8、CD20、CD45 和 CD3）结合。通过利用分子对接和 bsAb 技术，这些研究展示了一种简单有效的策略来生成抗体偶联的 LNP，从而实现精确高效的 mRNA 递送。
木质素纳米颗粒用于光子晶体和光热膜Jinrong liu
摘要，由于基于化石的材料引起的环境问题，从生物基础资源中开发了可持续材料。木质素是一种化学复杂的生物聚合物，存在于血管植物的木质组织中。木质素具有许多有用的特性，例如抗氧化活性，热稳定性，紫外线吸收性，刚度等。然而，木质素的固有挑战与其复杂的分子结构以及在水和常见溶剂中的溶解度差有关。一种利用木质素的一种策略是制造木质素纳米颗粒（LNP），以在水中产生胶体稳定的分散体。本论文旨在开发基于LNP的材料，这些材料可用于光子晶体和光热膜用于节能功能材料。论文的第一部分重点是阐明在LNP-Photonic Crystal（L-PC）的离心辅助组装过程中发生的现象。L-PC。在后续工作中，开发了一种改进的方法来提高L-PC的产量。研究了诸如初始木质素浓度以及稀释时间对粒径和稀释时间的影响，并研究了形成的LNP的PDI。经验模型以预测LNP的大小，并成功用于控制L-PC的颜色。此外，研究了L-PC的纳米结构。LNP-Chitosan膜和涂料并将其应用于室内热管理。将LNP含量从10到40 wt％调节。在论文的第二部分中开发了木质素吸收太阳能（光波长：250–2500 nm），基于LNP的复合膜和具有光热性能的涂层的能力。通过合并LNP，与纯壳聚糖膜相比，膜的机械强度和光热性能得到了改善。此外，通过使用LNP作为还原剂制备LNP-Silver-Chitosan（CC-AG@LNP）膜。用紫外线辅助在LNP的表面降低了银离子，并使用杂交纳米颗粒来通过铸造来制备膜。CC-AG@LNP膜表现出改善的湿势，并针对大肠杆菌表现出抗菌性能（灭菌作用> 99.9％）。总的来说，本文既有助于木质素聚集的基本见解，又有助于胶体颗粒的胶合颗粒，并展示了控制其组装并掺入具有附加功能的宏观材料中的方法。
使用工程化的 CD4+ 细胞归巢 mRNA-LNP 实现高效的 CD4+ T 细胞靶向和基因重组
核苷修饰的信使 RNA (mRNA)-脂质纳米颗粒 (LNP) 是首批两种 EUA（紧急使用授权）COVID-19 疫苗的基础。核苷修饰的 mRNA 作为药理学药剂的使用为治疗、预防和诊断分子干预开辟了巨大的机会。特别是，基于 mRNA 的药物可以特异性地调节免疫细胞，例如 T 淋巴细胞，用于肿瘤、传染病和其他疾病的免疫治疗。然而，关键的挑战是 T 细胞对外源 mRNA 的转染具有众所周知的抵抗力。在这里，我们报告将 CD4 抗体结合到 LNP 上可以实现对 CD4+ 细胞（包括 T 细胞）的特定靶向和 mRNA 干预。全身注射给小鼠后，CD4 靶向放射性标记的 mRNA-LNPs 在脾脏中积聚，与非靶向 mRNA-LNPs 相比，从脾脏分离的 T 细胞中的报告 mRNA 信号高 30 倍。静脉注射载有 Cre 重组酶编码 mRNA 的 CD4 靶向 LNPs 可产生特定的剂量依赖性 loxP 介导的基因重组，导致脾脏和淋巴结中分别约 60% 和 40% 的 CD4+ T 细胞表达报告基因。T 细胞表型显示 T 细胞亚群的转染均匀，在幼稚细胞、中枢记忆细胞和效应细胞中 CD4 靶向 mRNA-LNPs 的摄取没有差异。本研究建立的特异性和高效 mRNA 靶向和转染 T 细胞的方法为毁灭性疾病的免疫治疗和 HIV 治愈提供了平台技术。
体外研究
乳腺癌是一种复杂的异质疾病，具有独特的分子亚型，它限制了每个亚型的优化治疗策略的发展。癌症基因疗法和晚期/难治性癌症的潜在疗法可能有望成为乳腺癌。结合了肿瘤 - 循环脂质纳米颗粒（LNP）和诱导的caspase-9（IC9）mRNA，我们旨在制定一种新型的治疗策略，以解决难治性乳腺癌。LNP的抗肿瘤作用：MDA-MB231，SKBR3和MCF-7。肿瘤细胞。通过逆转录酶定量PCR评估了与凋亡相关的基因。lnps可以有效地将包裹的GFP mRNA传递给所有三种癌细胞系（> 80％GFP表达。在目标细胞中）。此外，用IC9 mRNA（IC9-LNP）和CID封装的LNP在体外对所有癌细胞系显示了细胞毒性活性。有趣的是，在癌细胞系中，对IC9基因疗法的敏感性是良好的。IC9-LNP具有CID诱导的对SKBR3和MDA-MB231细胞的有效细胞毒性作用，但仅对MCF7细胞产生轻度的细胞毒性作用。量化相关基因的定量表明，高BAX/BCL-2比率可能与IC9-LNPÞCID易感性有关。 因此，使用IC9-LNP和CID的癌症基因治疗可能是治疗乳腺癌的有希望的替代方法，尤其是对于侵略性乳腺癌而言。 ©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。量化相关基因的定量表明，高BAX/BCL-2比率可能与IC9-LNPÞCID易感性有关。因此，使用IC9-LNP和CID的癌症基因治疗可能是治疗乳腺癌的有希望的替代方法，尤其是对于侵略性乳腺癌而言。©2022 Elsevier Inc.保留所有权利。
用于基因治疗的脂质纳米粒子的生物分子冠
摘要：基因疗法通过基因沉默、蛋白质表达或基因校正在治疗几乎所有疾病方面具有巨大潜力。为了有效地将核酸有效载荷递送到其目标组织，遗传物质需要与递送平台相结合。脂质纳米粒子（LNP）已被证明是基因治疗的优异递送载体，并且越来越多地进入常规临床实践。在过去的二十年里，用于核酸递送的 LNP 配方的优化已经产生了完善的知识体系，最终产生了首个使用 LNP 技术的 RNA 干扰疗法，即 Onpattro，以及更多处于临床开发阶段以递送各种核酸有效载荷的疗法。通过体内筛选脂质库以获得在肝细胞中最佳的基因沉默效力，最终鉴定出 Onpattro 配方。后续研究发现，Onpattro 肝脏趋向性的关键在于它能够形成特定的“生物分子冠”。事实上，吸附在 LNP 表面的载脂蛋白 E (ApoE) 等蛋白质能够实现特定的肝细胞靶向。这一原理验证示例展示了生物分子冠在靶向特定受体和细胞方面的应用，从而为合理设计 LNP 开辟了道路。然而，到目前为止，只有少数研究详细探讨了 LNP 的冠，而如何有效调节冠仍然知之甚少。在这篇综述中，我们总结了有关生物分子冠的最新发现，将从其他纳米粒子中获得的知识扩展到用于核酸递送的 LNP。特别是，我们讨论了生物环境如何影响粒子稳定性、生物分布和 LNP 的靶向性。以 Onpattro 为例，描述了用于基因治疗的 LNP 配方的成功开发以及生物环境的关键影响。此外，我们概述了可用于分离和分析 LNP 冠的技术，并强调了它们的优点和缺点。最后，我们讨论了生物分子冠对 LNP 递送的可能影响，并研究了利用冠作为肝脏以外的靶向策略开发下一代基因疗法的潜力。■ 简介
可电离脂质纳米粒子用于治疗先天性脑病的碱基编辑
摘要：将基于 mRNA 的疗法递送至围产期大脑在治疗先天性脑部疾病方面具有巨大潜力。然而，促进在此环境中核酸递送的非病毒递送平台尚未得到严格研究。在这里，我们通过脑室内 (ICV) 注射在胎儿和新生小鼠中筛选了多样化的可电离脂质纳米颗粒 (LNP) 库，并确定了一种 LNP 配方，其在围产期大脑中的功能性 mRNA 递送能力比 FDA 批准的行业标准 LNP 更强。在对性能最佳的 LNP (C3 LNP) 进行体外优化以共同递送腺嘌呤碱基编辑平台后，我们改善了新生小鼠大脑中溶酶体贮积症的生化表型，在胎儿非人类灵长类动物模型中展示了原理验证性 mRNA 脑转染，并展示了 C3 LNP 在人类患者来源的脑组织中的体外转化潜力。这些 LNP 可为宫内和产后 mRNA 治疗（包括脑内基因编辑）提供临床可转化平台。关键词：可电离脂质纳米颗粒、先天性脑病、mRNA 递送、基因编辑、胎儿基因治疗
用于 mRNA 脂质纳米粒子血脑屏障转染和穿越的双重筛选的预测高通量平台
摘要：脂质纳米颗粒 (LNP) 介导的核酸疗法，包括 mRNA 蛋白质替代疗法和基因编辑疗法，在治疗神经系统疾病（包括神经退行性疾病、脑癌和中风）方面具有巨大潜力。然而，全身给药后将 LNP 递送至血脑屏障 (BBB) 仍未得到充分探索。在这项工作中，我们设计了一个用于 BBB (HTS-BBB) 的高通量筛选 transwell 平台，专门针对筛选 mRNA LNP 进行了优化。与大多数仅评估跨内皮单层运输的 transwell 检测不同，HTS-BBB 同时测量 LNP 运输和内皮细胞本身的 mRNA 转染。然后，我们使用 HTS-BBB 筛选由结构多样的可电离脂质制成的 14 个 LNP 库，并通过验证静脉注射后将 mRNA 递送到小鼠大脑的主要候选物来证明它可以预测体内性能。展望未来，该平台可用于筛选大量针对大脑的 LNP 库，以用于一系列蛋白质替代和基因编辑应用。关键词：脂质纳米颗粒、mRNA、脑输送、血脑屏障