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疾病改良，N-乙酰基-L- ...
Disease-Modifying, Neuroprotective Effect of N-acetyl-L-leucine in Adult and Pediatric Patients with Niemann–Pick disease type C Authors: Marc Patterson, Uma Ramaswami, Aimee Donald, Tomas Foltan, Matthias Gautschi, Andreas Hahn, Simon Jones, Miriam Kolnikova, Laila Arash-Kaps, Julien Park, Stella Reichmannová，Mark Walterfarng，Pierre Wibawa，Marianne Rohrbach，Kyriakos Martakis，Tatiana Bremova-ertl隶属关系：神经学，儿科和临床基因组学部门瑞士（T. Bremova-ertl，医学博士，M。Gautschi，MD）溶酶体存储障碍单元，皇家免费伦敦NHS基金会信托基金会（U. Ramaswami，MD）儿童神经病学系，美国国家儿童疾病，Bratislava，Bratislava，Bratislava，Bratislava，for Move Commenius compory of National Institute of Children Institute医学博士Kolnikova）
抗体 - 药物缀合物抗性的机制
摘要：随着单克隆抗体的出现，免疫检查点抑制剂，双药抗体和新颖的T细胞疗法，对癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体 - 药物结合物（ADC）也彻底改变了癌症的治疗。已经批准了血液学和临床肿瘤学的几个ADC，例如曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1），曲妥珠单抗Deruxtecan（T-DXD）和sacituzumab govitecan（SG），用于治疗替代乳腺癌的乳腺癌和Enfortatot carfortar vedotin（evedotin）的治疗。ADC的效率受到不同机制引起的抗药性的限制，例如与抗原相关的耐药性，内在化失败，溶酶体功能受损和其他机制。在这篇综述中，我们总结了有助于批准T-DM1，T-DXD，SG和EV的临床数据。我们还讨论了对ADC的耐药性的不同机制，以及克服这种抗性的方法，例如Bispeci-fim-ADCS以及ADC与免疫接可点抑制剂或酪氨酸 - 激酶抑制剂的组合。
Fabry病的酶替代疗法
- Fabry病（FD）是由GLA基因突变引起的常染色体隐性溶酶体储存障碍。它的特征是由于酶α-半乳糖苷酶的活性不足或活性不足而导致未基因糖果脂的溶酶体积累。表型从“经典”表型（随儿科发作和多器官介入）到以后发作（主要是心脏表型）。曾经被认为女性是无症状的载体，但现在已经知道他们可以在以后的生活中发展出多种症状，而不是其纯合男性。最常见的症状包括听力丧失，心肌微血管缺血，功能障碍，肥厚性心肌病，瓣膜性不足，胃肠道症状，胃肠道症状，低人病，温度和运动不耐受性，血管张力和自动疾病的失调，肾上腺疾病的疾病效率增加，阻塞性肾脏疾病效果，阻塞性肾脏疾病效率增加，肾脏不适，肾脏疾病效果，肾脏疾病的效率增加，阻塞性肾脏疾病，肾脏不适事故和心肌梗死。- 美国医学遗传学学院2011年指南，法布里氏病在男性和女性中得到不同的证实。雄性应首先测试，以降低外周白细胞或皮肤成纤维细胞中的α-半乳糖苷酶活性。如果酶活性测试随着活性降低而恢复，则通过基因检测验证疾病，该疾病表明患者患有GLA基因突变。酶活性通常与杂合雌性的疾病症状或严重程度不相关。- 酶替代是FD的护理标准。Fabrazyme已批准2岁及以上的Fabry病患者。因此，当确认女性患者疾病时，可以免除酶活性测试，并将基因检测作为初始诊断成分完成。Elfabrio被批准用于确认的Fabry疾病的成年患者。- 关于何时应启动酶替代疗法（ERT）的统一建议。通常，在诊断时，应在预防性ERT上开始出现经典疾病的雄性，即使他们没有出现症状。经典疾病对血清测定法（<正常平均值的1％）几乎没有酶活性，如上所述。对于患有非典型疾病的女性携带者和男性，应保持ERT，直到患者有症状为止。没有数据显示这些患者的预防疗法的好处，有些人不会出现任何疾病表现。
用于治疗阿尔茨海默氏病和痴呆症的抗肿瘤：临床前和观察性研究的证据
图2示意图显示了AD临床前模型中抗塑料神经保护作用的机制。（1）紫杉醇，Peloruside A，Epothilone D和他莫昔芬还原微管稳定性和动态性，从而导致微管功能的恢复。（2）Aβ-靶向药物（Bexarotene，carmustine和imatinib）减轻了β斑块的负担，从而逆转了认知缺陷。（3）自噬诱导剂lonafarnib诱导的Tau病理学的溶酶体清除恢复了认知功能。（4）细胞外Aβ斑块激活神经胶质细胞并诱导衰老的特征。使用鼻溶剂（dasatinib和槲皮素）清除衰老细胞可减少神经炎症，β病理学和认知缺陷。（5）Axitinib调节异常血管生成并纠正脑血管缺陷。（6）HDAC抑制剂伏诺替纳斯特恢复表观遗传平衡并逆转记忆力障碍。（7）Masitinib挽救突触损失可防止认知能力下降。用生物者创建。com。[可以在wileyonlinelibrary.com上查看颜色图]
Sanfilippo综合征的临床研究
这是一项剂量升级研究，其中最多10名成年患者（> 18岁）具有任何形式的Sanfilippo（MPS III），将接受Ambroxol。研究药物将通过口腔或喂食管给予。研究状态：尚未招募研究时间：60周；筛查4周，治疗期限为52周，治疗后4周进行提款/安全随访期临床试验清单：研究详细信息|一项开放式标签剂量升级研究，以评估成人（≥18岁）受试者MPS III的成人（≥18岁）受试者的高剂量Ambroxol盐酸盐的安全性，耐受性和药理性能。临床研究赞助商：Ozlem Goker-Alpan合作者：Sanfilippo团队研究地点：在美国弗吉尼亚州Fairfax的溶酶体和稀有疾病研究与治疗中心有一个临床站点，
靶向蛋白质降解
蛋白质降解是维持细胞蛋白质稳态的关键机制。溶酶体和/或蛋白酶体去除非功能性蛋白质的功能受损会导致聚集体的形成，而聚集体与帕金森病和阿尔茨海默病等各种疾病的发生有因果关系。另一方面，通过劫持细胞降解机制对靶蛋白进行独特降解有望成为一种治疗癌症、自身免疫和神经系统疾病等疾病的新型治疗策略。与传统的小分子疗法相比，这些降解药物可能具有多种优势，例如扩大“可用药”蛋白质组、延长药代动力学和催化作用方式，从而可以使用较低的全身浓度。分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是迄今为止开发的此类新型药物小分子降解剂（例如LYTAC、PHOTAC、PROTAC、分子胶、AUTAC、疏水标签）中最突出的代表。
α-突触核蛋白泛素化 - 在蛋白质的功能和Lewy身体的发育
突触核酸是神经退行性疾病，其特征在于含有lewy体的α-突触核蛋白的积累。泛素化是一种关键的翻译后修饰，已被公认为是α-突触核蛋白的细胞动力学的关键调节剂，影响其降解，聚集和相关的神经毒性。本综述对当前对α-突触核蛋白泛素化的理解及其在突触核苷的发病机理中的作用，特别是在帕金森氏病的背景下。我们探索了负责α-突触核蛋白泛素化的分子机制，重点是主要通过内体溶酶体途径发生的E3连接酶和去渗透过程中涉及的降解过程中的作用。审查进一步讨论了这些机制的失调如何有助于α-核蛋白聚集和LB形成，并为将来研究α-突触核蛋白泛素化的作用提供了建议。理解这些过程可能会阐明潜在的治疗途径，这些途径可以调节α-突触核蛋白泛素化，以减轻其在突触核酸病变中的病理影响。
一种新型的溶酶体四环化合物，用于治疗白血病
简单摘要：尽管最近扩大了急性髓样白血病（AML）治疗景观，但抗药性机制和复发性疾病仍然构成严重的障碍，以实现大多数患者的策划。考虑到高室内和肠内异质性，预计破坏性治疗方法将为这种未满足的需求提供临床解决方案。在一项硅药物发现计划中确定了一个新的溶酶体和线粒体靶向化合物的家族，该家族在相关的临床前模型中特异性地消除了白血病和体内的白血病，并通过诱导线粒体损伤和无肢体损伤和脱骨和同时脱落的效果。此外，这些化合物在巨大的癌细胞系中有效，因为它们的作用机理靶向了常见的肿瘤特征。这些化合物具有足够的药理特性，使它们具有有希望的AML和无关肿瘤的候选药物，并支持其进一步的临床发育。
神经退行性 GM1 神经节苷脂沉积症的治疗进展
GM1 神经节苷脂沉积症 (GM1) 是一种罕见但致命的神经退行性疾病，由溶酶体酶 β-半乳糖苷酶功能障碍或缺乏产生导致底物积累。GM1 最有希望的治疗方法包括酶替代疗法 (ERT)、底物减少疗法 (SRT)、干细胞疗法和基因编辑。然而，由于血脑屏障 (BBB) 的限制性，神经性 GM1 的有效性有限。ERT 和 SRT 通过在患者一生中补充外源性物质来缓解底物积累，而基因编辑可以治愈，修复致病基因 GLB1 ，使内源性酶活性得以实现。干细胞疗法可以结合两者，通过体外基因编辑细胞来产生酶。这些方法需要特别考虑脑部输送，这导致了新配方的产生。一些治疗干预措施已进入早期临床试验阶段，为改善 GM1 的临床管理带来了光明的前景。
LAPTM4B 在 EGFR‑ 中的作用和作用机制...
摘要：LAPTM4B 在大多数类型的癌症中上调，与癌细胞增殖、存活和耐药性以及患者预后不良有关。LAPTM4B 敲低会在代谢应激的背景下抑制自噬体成熟。自噬是一种稳态过程，可在代谢应激反应中降解和回收细胞内成分。自噬具有双重功能，既可以起到抑癌作用，也可以起到致癌作用。EGFR 在决定自噬的抑癌或致癌作用方面起着重要作用。EGFR 家族成员通过各种信号通路调节自噬，包括 PI3K/AKT 信号传导。值得注意的是，LAPTM4B 还通过 PI3K/AKT 信号通路促进癌细胞增殖。此外，LAPTM4B 可以通过阻断活性 EGFR 腔内分选和溶酶体降解来增强和延长 EGFR 信号转导。因此，LAPTM4B可能通过EGFR信号转导与自噬有关。本综述提出LAPTM4B通过EGFR通路参与调控自噬。