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2021; 12(7): 2092-2104. doi: 10.7150/jca.45618 研究论文 安罗替尼通过双重阻断 MET/ABCB1 抑制转移和多药耐药性
安罗替尼是一种高选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有治疗作用。本研究探讨了安罗替尼在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的抗肿瘤活性和分子机制。使用人 CRC 细胞体外和体内模型分析了安罗替尼的抗血管生成、抗转移、抗增殖和抗多药耐药功效。结果表明，安罗替尼增强 CRC 细胞的化学敏感性，并抑制其增殖。除了抑制 MET 信号通路外，安罗替尼还抑制 CRC 细胞的侵袭和迁移。此外，安罗替尼可阻止 VEGF 诱导的血管生成和 N-钙粘蛋白 (CDH2) 诱导的细胞迁移，并逆转 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 介导的 CRC 多药耐药性。 CRC肝转移及皮下移植瘤模型证实安罗替尼可抑制CRC细胞增殖及肝转移，此观察结果提示安罗替尼与抗癌药物联合使用可减弱血管生成、转移、增殖及多药耐药，为转移性CRC患者提供新的治疗策略。
三氟嘧啶 - 托皮拉西（Lonsurf）
引言结直肠癌（CRC）统称是指在直肠上皮或从息肉中的结肠上皮形成中发展的恶性肿瘤。1 CRC是加拿大第三大流行的癌症2，是癌症相关死亡的第二大原因（占所有癌症死亡的11％）。3据估计，在所有年龄段的男女中，加拿大CRC的10年患病率为10年，2018年为每100,000人343.5例（或总共97,755例）。4转移性结直肠癌（MCRC）表明，该癌症已扩散到原发性肿瘤部位以外的人体（即IV期疾病），其中最常见的转移位置是肝脏，肺，腹膜，腹膜和远处的淋巴结。5诊断时CRC的阶段与存活密切相关。6例早期CRC患者通常是无症状的，而患有晚期疾病的患者会根据转移的位置（包括右上方象限，腹部延伸，早期饱腹感，上饱和性症状，上lave骨腺病和周期性结节）而变化不同。7右侧（近端）肿瘤很少存在
转移性结直肠癌的分子靶向治疗
结直肠癌（CRC）占所有癌症类型的10%，是全球第三大癌症死亡原因。转移是导致CRC患者死亡的首要因素。约22%的CRC相关死亡病例在诊断时已存在转移，其中约70%的病例复发。近年来，随着新型靶向药物的应用，靶向治疗已成为CRC个体化综合治疗的一线选择。这些患者的管理仍然是一项重大的医学挑战。临床实践中最常见的CRC靶向治疗集中在抗血管内皮生长因子及其受体、表皮生长因子受体（EGFR）和多靶点激酶抑制剂。随着精准诊断技术的进步和第二代测序（NGS）技术的广泛应用，转移性结直肠癌（mCRC）中的BRAF V600E突变、KRAS突变、HER2过表达/扩增、MSI-H/dMMR等罕见靶点越来越多地被发现。同时，针对这些突变的新型治疗药物正在积极研究中。本文结合精准医疗的发展和新型分子靶向药物的发现，综述了CRC靶向治疗的临床研究进展。
BRAFV600E患者的肿瘤裂解综合征...
肿瘤裂解综合征（TLS）是一种肿瘤学紧急状态，其特征是大量肿瘤细胞裂解，伴随着大量细胞内的胞内电解质和代谢产物过多释放到血液中，并且这种合成是自发地或对Sys-temic癌症治疗的响应（1-3）。tls导致代谢性疾病，例如高尿酸血症，低钙血症，高菌血症和高磷酸血症。这些代谢复杂性进一步导致临床毒性，例如肾衰竭，心律不齐和癫痫发作（1-3）。TLS通常与血液学恶性肿瘤有关，并且在具有化学敏感的实体瘤患者（例如种系肿瘤和小细胞肺癌（SCLC））（1-3）中很少发生。分子分析的最新发展已提出了基于基因组肿瘤亚分类的新概念。微卫星不稳定性高（MSI-H）表型存在于15％的早期转移性结直肠癌（CRC）（4，5）中。尽管许多研究都评估了微卫星不稳定性（MSI）作为MCRC中预后标记的作用，但MSI-H被认为是基于5-氟尿嘧啶治疗的益处的预测指标（5）及其对OUT-
化学疗法和靶向药物治疗转移性结直肠癌的老年患者
摘要：结直肠癌（CRC）是老年人癌症死亡的主要原因之一。老年患者在功能状况，合并症和与衰老相关的疾病方面构成了一个异质群体。因此，需要个性化治疗决定。此外，较高的毒性风险来自以下事实：药物的药代动力学和药效学以及组织耐受性可以随着衰老而改变。尽管转移性结直肠癌（MCRC）的化学疗法效应对年龄较大和年轻患者相似，但在老年人中提出了更多的毒性。虽然单化学疗法为年轻患者和年轻患者提供了相同的好处，但双线化疗可改善老年人的无进展生存率（PFS），但总体存活率（OS）不能提高老年人的总生存期（OS）。此外，在几项临床试验中已经显示了在老年患者中添加贝伐单抗在化学疗法中添加贝伐单抗的好处，而抗皮肤生长因子抗体的临床数据则稀少。免疫粘液抑制剂可能是微卫星不稳定性（MSI）肿瘤患者的合适选择。在确定治疗类型之前，需要先前的老年评估，以便提供最佳的治疗选择。
结直肠癌的免疫疗法的进度，成就和挑战
结直肠癌的治疗包括手术，化学疗法和放疗。但是，由于早期结直肠癌缺乏典型的临床症状，尽管筛查降低了发病率和死亡率，因此大多数患者在诊断时已经达到了进展阶段。此外，多达50％的局部晚期疾病患者最终发展转移[3]。局部晚期结直肠癌（LACRC）被定义为CRC II期（CT3-4，N0）/III期（任何CT，N+）[4]。在近年来，标准化手术的进步以及随后的新辅助治疗的改善已改善结果。新辅助治疗的优点是它可以降低肿瘤阶段，提高R0切除率，降低局部复发率，并使某些患者能够实现临床完整反应（CCR）甚至病理完全反应（PCR）。然而，由新辅助放疗或化学疗法引起的遥远转移，手术病毒和不良反应（AE）仍然是显着的问题。在转移性CRC（MCRC）患者中，这些患者的一小部分可以接受治愈性切除，转移性肿瘤患者的总体存活仅为30个月[5]。虽然经典化学疗法方案的益处平稳，但我们迫切需要制定一种新的有效治疗策略来改善大肠癌的生存预后。
FAP 和 SPP1 的临床和分子表征...
• 分析了 Caris Life Sciences（亚利桑那州凤凰城）使用 WTS（Illumina NovaSeq）、NextGen DNA 测序（NextSeq、592 个基因和 NovaSEQ、WES）和 PD-L1 表达（LDT SP142；TPS ≥ 5%）测试的 24,257 个 CRC 样本。• 使用 QuantiSEQ 进行 RNA 反卷积分析估计肿瘤微环境 (TME) 中的细胞浸润。• 在 Caris 队列中，使用保险索赔数据从治疗开始评估总体生存率 (OS)。• 根据 WTS 数据使用 Hallmark 50 基因组进行基因集富集分析 (GSEA)，以根据 AXL 表达评估显著富集的通路。 • 还评估了 III 期 CALGB/SWOG 80405 试验的数据，该试验涉及 433 名接受贝伐单抗 (Bev，n = 226) 或西妥昔单抗 (Cet，n = 207) 联合一线化疗治疗的转移性 CRC (mCRC) 患者。 • 使用 HiSeq 2500 (Illumina) 对从 FFPE 肿瘤样本中分离的 RNA 进行测序。 • 根据基因表达将 OS 和无进展生存期 (PFS) 分为高 (T3)、中 (T2) 和低 (T1) 三分位数进行分类比较。 • 根据 Cox 比例风险模型估计风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI)，并根据年龄、性别、种族、ECOG PS、肿瘤单侧性、转移部位数量、KRAS、BRAF、MSI 状态、靶向治疗 (Bev vs Cet) 和化疗 (FOLFOX vs FOLFIRI) 进行调整。
呋喹替尼（Fruzaqla）
一项 III 期双盲随机对照试验 (RCT) (FRESCO-2；N = 691) 表明，对于先前接受过标准化疗、抗 VEGF 药物和抗 EGFR 药物（如果是 RAS 野生型）治疗，并且在接受曲氟尿苷-替吡嘧啶或瑞戈非尼治疗后病情进展或不耐受的 mCRC 成人患者，与安慰剂加 BSC 相比，接受呋喹替尼加最佳支持治疗 (BSC) 治疗可使总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 获得统计学上显着且具有临床意义的改善。呋喹替尼联合 BSC 组的中位 OS 为 7.4 个月（95% 置信区间 [CI]，6.7 至 8.2 个月），安慰剂联合 BSC 组的中位 OS 为 4.8 个月（95% CI，4.0 至 5.8 个月），风险比 (HR) 为 0.66（95% CI，0.55 至 0.80；P < 0.001）。呋喹替尼联合 BSC 组的中位 PFS 为 3.7 个月（95% CI，3.5 至 3.8 个月），安慰剂联合 BSC 组的中位 PFS 为 1.8 个月（95% CI，1.8 至 1.9 个月），HR 为 0.32（95% CI，0.27 至 0.39；P < 0.001）。与安慰剂加 BSC 相比，呋喹替尼加 BSC 的 3 级或以上副作用（包括手足综合征和高血压）发生率更高。尽管如此，pERC 认为呋喹替尼的安全性与已知的 VEGF 受体抑制剂的安全性一致。
左撇子外科医生的微创手术
对于晚期转移性CRC而言，严峻（2）。微卫星不稳定性（MSI）是由于不匹配修复缺陷（DMMR）导致的微卫星序列（主要是1-6个核苷酸的串联重复DNA序列）内的复制误差，导致误差积累和微卫星不稳定性高（MSI-H），这是MetAstic Crc（3％）（3％）（3％）（MSI）（MSI-H）。微卫星不稳定性高（MSI-H）患者在肿瘤细胞中的DNA突变积累导致肿瘤新抗原的产生，从而增强肿瘤免疫原性，促进免疫细胞浸润并刺激抗肿瘤的免疫反应（5）。对于晚期CRC的管理，依赖于系统治疗，包括化学疗法，靶向治疗和免疫疗法（6）。对于患有MSI-H/DMMR的晚期CRC患者，主题演讲177研究发现，pembrolizumab单药治疗在客观反应率（43.8％vs. 33.1％）和无进展生存期（16.5 vs. 8.2个月）中明显好于全身化疗。这些结果表明，Pembrolizumab可以被视为MSI-H/DMMR晚期CRC患者的初始治疗选择（7,8）。在此，我们提出了双主要CRC的案例。通过下一代测序（NGS）确定两个病变为MSI-H。不同的免疫治疗结局，如在直肠病变中达到的完全临床反应（CCR），而在结肠病变中考虑了对免疫疗法的主要耐药性。此案例研究对主要免疫疗法抗性问题提供了更深入的分析
结肠镜检查、生物标志物和结直肠癌的靶向治疗
本综述重点介绍了结肠镜检查这一用途最广泛的 CRC 诊断测试。它仍然是 CRC 的金标准诊断工具，并且通过筛查和切除息肉或癌前病变来预防 CRC。这项工作还提供了最有前景的生物标志物，这突出表明，将新型生物标志物与临床和病理特征结合使用，可以为 CRC 患者提供更加个性化的治疗方法和针对性治疗。CRC 是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。印度尼西亚总人口为 273,523,621 人，估计有 396,914 例新发癌症病例和 234,511 例癌症相关死亡病例。在这些癌症病例中，估计 2020 年有 34,189 例新发 CRC 病例和 17,786 例 CRC 死亡病例。与远端结肠或近端结肠相比，大多数 CRC 病例位于直肠。临床体征、症状和治疗方法各不相同，取决于 CRC 的分期和位置。这些癌症位置在相关的分子改变方面有所不同。结肠镜活检中的肿瘤组织生物标志物测试可帮助医生选择特定的 CRC 治疗方法，并且可使用这些测试确定预后价值、预测因素和靶向治疗。针对 KRAS/NRAS/BRAF 突变或野生型肿瘤、HER2 扩增肿瘤和 NTRK 基因融合阳性的晚期或 mCRC 患者建议进行靶向治疗，而免疫治疗仅适用于 MSI-High（dMMR）状态的肿瘤。针对结直肠 CSC 的生物标志物和靶向方法正在开发中，这将具有相当大的挑战性。