摘要 — 通过使用一组数学方程式捕捉一阶性能现象,分析模型使架构师能够比周期精确模拟快几个数量级地进行早期设计空间探索。但是,如果由于模型不准确而导致通过模型获得的结论具有误导性,则这种速度优势无效。因此,实用的分析模型需要足够准确,以捕捉广泛应用程序和架构配置中的关键性能趋势。在这项工作中,我们专注于分析建模新兴的内存发散 GPU 计算应用程序的性能,这些应用程序在机器学习和数据分析等领域很常见。这些应用程序的空间局部性较差,导致 L1 缓存频繁阻塞,因为应用程序发出的并发缓存未命中数量远远超过缓存可以支持的次数,从而削弱了 GPU 使用线程级并行 (TLP) 隐藏内存延迟的能力。我们提出了 GPU 内存发散模型 (MDM),该模型忠实地捕捉了内存发散应用程序的关键性能特征,包括内存请求批处理和过多的 NoC/DRAM 排队延迟。我们根据详细的模拟和真实硬件验证了 MDM,并报告了以下方面的重大改进:(1) 范围:除了非内存发散应用程序外,还能够对流行的内存发散应用程序进行建模;(2) 实用性:通过使用二进制插装而不是功能模拟来计算模型输入,速度提高了 6.1 倍;(3) 准确性:平均预测误差为 13.9%,而最先进的 GPUMech 模型为 162%。
背景:内分泌治疗耐药是雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌治疗的主要临床挑战。在这种情况下,p53 通常是野生型,其活性可能通过上调其关键调节因子 MDM2 而受到抑制。这构成了我们评估 MDM2 抑制作为治疗耐药性 ER 阳性乳腺癌的治疗策略的理论基础。方法:我们使用 MDM2 抑制剂 NVP-CGM097 单独治疗体外和体内模型以及与氟维司群或哌柏西利联合治疗。我们进行细胞活力、细胞周期、凋亡和衰老测定,以评估 p53 野生型和 p53 突变 ER 阳性细胞系 (MCF-7、ZR75-1、T-47D) 以及对内分泌治疗和 CDK4/6 抑制有耐药性的 MCF-7 系中的抗肿瘤作用。我们进一步评估了药物在内分泌敏感和内分泌抗性的 ER 阳性乳腺癌患者异种移植 (PDX) 模型中的作用。
致癌基因 MDMX(也称为 MDM4)是肿瘤抑制因子 p53 的关键负调节因子,与人类癌症的发生和发展有关。越来越多的证据表明,MDMX 通常在人类癌症中扩增并高度表达,促进癌细胞生长,并通过抑制 p53 介导的靶基因转录来抑制细胞凋亡。抑制 MDMX-p53 相互作用被发现可有效恢复 p53 的肿瘤抑制活性。因此,MDMX 正在成为开发抗癌疗法最有前途的分子靶点之一。在本综述中,我们主要关注当前的 MDMX 靶向策略和已知的 MDMX 抑制剂,以及它们的作用机制和体外和体内抗癌活性。我们还提出了其他潜在的靶向策略,以开发用于癌症治疗的更特异性和更有效的 MDMX 抑制剂。
摘要:蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 在许多疾病状况中起着核心作用。因此,靶向和调节 PPI 是治疗疾病的有效方法。癌症也是由于蛋白质-蛋白质相互作用而产生的。在癌症中,肿瘤抑制因子 p53 蛋白被 MDM2 蛋白抑制。p53 蛋白调节细胞周期和细胞凋亡。p53-MDM2 蛋白之间的相互作用导致 p53 功能的抑制。通过这种相互作用,MDM2 降解并抑制 p53 蛋白。因此,靶向和抑制 p53-MDM2 相互作用来治疗癌症是合理的方法。通过用药物靶向这种相互作用,我们可以选择性地杀死癌细胞而不是正常细胞。最近,许多研究人员和制药公司已经报道了 p53-MDM2 相互作用抑制剂药物。并且有几种药物进入了临床试验。在这项研究中,一种新型的 1,2,4-三唑基分子被设计为 MDM2 抑制剂并进行了计算机研究。我们设计了新型化合物 01 和 Lead 1a。在这项工作中,对 Lead 1a 和参考化合物(Nutlin 3a、RG7112)进行了计算机模拟研究。对新型 1,2,4-三唑基 Lead 1a 和参考化合物进行了分子对接研究。发现 Lead 1a 的对接得分优于 Nutlin 3a 并且接近 RG7112。对接研究还确定了各种可能的构象和结合亲和力值。这些结果表明 Lead 1a 是一种潜在的 MDM2 抑制剂和抗癌剂。
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为了实现大规模集成,在半导体衬底上制造的集成电路需要多层金属互连,以将半导体芯片上的半导体器件的离散层电连接起来。不同层级的互连由各种绝缘层或介电层隔开,这些绝缘层或介电层通过蚀刻孔将一层金属连接到下一层金属。随着特征尺寸的缩小和芯片上晶体管密度的进一步增加,后端铝互连的电阻和寄生电容已成为限制高性能集成电路 (IC) 电路速度的主要因素。1-2) 通过减小绝缘层的厚度,金属线之间的层内和层间电容会增加,因为电容与线之间的间距成反比。随着电容的增加,电阻-电容 (RC) 时间延迟会增加。增加 RC 时间延迟会降低电路的频率响应并增加信号通过电路的传播时间,从而对
无论是在实际行动中还是在 CTC 的训练中,规划时间通常都极其有限。在这些情况下,部队通常会省略 MDMP 的步骤。大多数 CTC 培训师都同意,当时间有限时,完全省略 MDMP 的任何步骤都不是解决方案,而且往往会降低任务成功率。伊拉克和阿富汗的作战行动导致在规划过程中使用非教义故事板。这种做法缺乏向指挥官提供所需决策信息所需的保真度,并可能导致行动期间失去同步。
无论是在实际行动中还是在联合训练中心的训练中,规划时间通常都极其有限。在这些情况下,部队通常会省略 MDMP 的步骤。大多数联合训练中心培训师都同意,在时间有限的情况下,完全省略 MDMP 的任何步骤都不是解决方案,而且往往会降低任务成功率。伊拉克和阿富汗的作战行动导致在规划过程中使用非教义故事板。这种做法缺乏向指挥官提供所需决策信息所需的保真度,并可能导致行动期间失去同步。
无论是在实际行动中还是在 CTC 的训练中,规划时间通常都极其有限。在这些情况下,部队通常会省略 MDMP 的步骤。大多数 CTC 培训师都同意,当时间有限时,完全省略 MDMP 的任何步骤都不是解决方案,而且往往会降低任务成功率。伊拉克和阿富汗的作战行动导致在规划过程中使用非教义故事板。这种做法缺乏向指挥官提供所需决策信息所需的保真度,并可能导致行动期间失去同步。
MDM192 调制解调器提供 PLC 之间的半双工数据传输(举例来说),通过两线电缆传输距离可达 30 公里。 点对点或多点传输 16 个 PLC(甚至更多)可连接到同一条线路上。 (两根双绞屏蔽线)数据速率高达 19200 b/s。 可靠性 调制解调器与线路并联。如果一个调制解调器发生故障,并不会影响网络其余部分的正常传输。 线路隔离 调制解调器通过一个 4000 VRMS 变压器与线路隔离。 本地接口 调制解调器提供 RS232、RS422 和 RS485 异步接口。数据速率范围为 1200 至 19200 b/s(7 或 8 位,有或无奇偶校验,1 个起始位,1 或 2 个停止位)。 传输延迟时间 所用的数字技术可实现非常低的传输延迟(仅 3 个字符的时间)。兼容性 MDM 192 能够传输大多数 PLC 协议,其中包括: Rockwell:DF1、DH485 Siemens:PROFIBUS DP Schneider Electric:MODBUS、UNITELWAY Omron:SYSMACWAY ... 以及一般来说任何主/从异步协议。
