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针对人类 TopoIIα 和...的硫脲衍生物
摘要：2020年，乳腺癌成为最常见的癌症类型，新增确诊病例近230万。然而，如果及早诊断并得到适当的治疗，乳腺癌的预后良好。在这里，我们研究了硫脲衍生物对两种不同类型的乳腺癌细胞（MCF-7和MDA-MB-231）的影响，硫脲衍生物之前被确定为针对拓扑异构酶II α和吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO 1）的双重抑制剂。所研究的化合物（1 – 3）选择性地抑制乳腺癌细胞的生长并通过caspase-8和caspase-9相关途径促进细胞凋亡。此外，这些化合物导致S期细胞周期停滞，并以剂量依赖性方式抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞中ATP结合盒转运蛋白（MDR1、MRP1/2和BCRP）的活性。此外，在与化合物 1 孵育后，观察到两种类型的乳腺癌细胞中自噬细胞数量增加。在 ADME-Tox 特性的初步测试中，评估了化合物 1 – 3 的可能溶血活性及其对特定细胞色素 P450 酶的影响。
针对人topoii和...
摘要：在2020年，乳腺癌成为最常见的癌症类型，被诊断出近230万例新病例。但是，通过早期诊断和适当的治疗，乳腺癌的预后良好。在这里，我们研究了硫代氨基氮衍生物的作用，该硫代衍生物的作用先前鉴定为靶向拓扑异构酶IIα和吲哚美林-2,3-二氧酶1（IDO 1）的双重抑制剂（MCF-7和MDA-MDA-MB-231）。研究的化合物（1-3）选择性地抑制了乳腺癌细胞的生长，并通过caspase-8-和caspase-9相关途径促进了凋亡。此外，这些化合物在MCF-7和MDA-MB-231细胞中引起S期细胞周期停滞，并依赖于剂量抑制ATP结合盒转运蛋白（MDR1，MRP1/2和BCRP）的活性。此外，在与化合物1孵育后，观察到两种类型的乳腺癌细胞中的自噬细胞数量增加。在对ADME-TOX特性进行初步测试期间，评估了化合物1-3的可能的溶血活性及其对特定细胞色素P450酶的影响。
Siva-1 通过调节胃癌的多药耐药性......
摘要：Siva-1是一种已知的抗凋亡蛋白，在多种癌细胞中发挥作用。然而，Siva-1是否通过NF- κ B通路影响胃癌的多药耐药性目前尚不清楚。本研究旨在确定Siva-1在体外胃癌抗癌药物耐药性中可能的作用。建立了稳定Siva-1过表达的长春新碱（VCR）耐药的KATO III/VCR胃癌细胞系。通过蛋白质印迹法检测Siva-1、NF- κ B、多药耐药1（MDR1）和多药耐药蛋白1（MRP1）的蛋白表达水平。通过测量KATO III/VCR细胞对VCR、5氟尿嘧啶和阿霉素的50%抑制浓度来评估Siva-1过表达对抗癌药物耐药性的影响。流式细胞术检测阿霉素流出率和细胞凋亡率，同时采用集落形成实验、划痕愈合实验和Transwell实验检测细胞增殖、迁移和侵袭。本研究结果显示，Siva-1过表达的KATO III/VCR胃癌细胞对VCR、5氟尿嘧啶和阿霉素的敏感性显著降低。流式细胞术结果显示，Siva-1过表达的KATO III/VCR胃癌细胞对VCR、5氟尿嘧啶和阿霉素的敏感性显著降低。
APEX1单克隆抗体
背景信息APEX1（也称为APE，APE1，HAP1和REF-1）属于DNA修复酶AP/EXOA家族。这是一种多功能蛋白，在细胞对氧化应激的反应中起着核心作用。APEX1的两个主要活动是在DNA修复和转录因子的氧化还原调节中。APEX核酸酶是一种具有apurinic/apyrimidinic（AP）核酸内切酶，3- prime，5-Prime-脱核酸酶，DNA 3-Prime Repair二酯酶和DNA 3-Prime-phosprime-磷酸酶活性的DNA修复酶。另一方面，APEX1还发挥可逆的核氧化还原活性来调节DNA结合亲和力和转录因子的转录活性，通过控制其DNA结合结构域的氧化还原状态，例如暴露于IR后的FOS/JUN AP-1复合物。APEX1通过与负钙反应元件（NCARES）结合来参与甲状旁腺激素（PTH）表达的钙依赖性下调。当在Lys-6和Lys-7处进行乙酰化时，APEX1刺激YBX1介导的MDR1启动子活性，从而导致耐药性。它也充当了一种控制单链RNA代谢的内核酸酶。它通过优先在MYC编码区域决定因素（CRD）的UA和CA二核苷酸之间切割来调节MYC mRNA更新。与NMD1相关，APEX1在细胞周期进程过程中在RRNA质量控制过程中起作用。
原创 阿霉素负载的Pluronic P123-PEG2000-DSPE胶束逆转乳腺癌细胞的耐药性
摘要：研制了一种新型混合纳米胶束，即载阿霉素 (Dox) 的 Pluronic P123/聚乙二醇 2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺纳米胶束混合胶束 (P123-PEG2000-DSPE (Dox))，以研究纳米制剂对乳腺癌 (BC) 多药耐药 (MDR) 的逆转作用。本研究旨在探索纳米制剂对 BC 多药耐药性的逆转作用。制备了 P123-PEG2000-DSPE (Dox) 混合胶束，然后通过动态光散射法、药物释放曲线和抗肿瘤活性（包括动态光散射法、MTT、免疫荧光、Western blot 和 Annexin V-PI）对 BC MCR-7 细胞和 BC 耐药细胞系 MCF-7R 进行表征。 P123-PEG2000-DSPE（Dox）通过抑制MDR1和p-gp的表达、减少药物外排、增加细胞内吞作用，逆转细胞耐药性，且效果优于PEG2000DSPE（Dox）。此外，对于载药组，P123-PEG2000-DSPE（Dox）的细胞毒性优于PEG2000-DSPE（Dox）和Dox。空药物载体PEG2000-DSPE和P123-PEG2000-DSPE没有细胞毒性。这些结果表明P123-PEG2000-DSPE（Dox）胶束可以有效逆转BC细胞的耐药性，是一种很有前途的抗肿瘤药物递送系统。
建议引用：Vogt, M., Dienstbier, N., Schliehe-Diecks, J., Scharov, K., Tu, J.-W., Gebing, P., Hogenkamp, J., Bilen, B.-S., Furlan, S., Picard
HSP90 已成为一个有吸引力的抗癌靶点。然而，HSP90 抑制剂（HSP90i）的临床实用性有限，主要是因为通过热休克反应（HSR）诱导获得抗性。了解大量表达的胞浆 HSP90 亚型（α 和 β ）在维持恶性细胞生长中的作用以及对 HSP90i 的抗性机制对于挖掘其临床潜力至关重要。利用多组学方法，我们发现 HSP90 β 亚型的消融会诱导 HSP90 α 和细胞外分泌 HSP90 α（eHSP90 α ）的过度表达。值得注意的是，我们发现 HSP90 α 的缺失会导致 PTPRC（或 CD45）表达下调并限制 BCR-ABL1 + 白血病细胞的体内生长。随后，长期暴露于临床晚期 HSP90i PU-H71 (Zelavespib) 导致 HSP90AA1 基因拷贝数增加和突变 (p.S164F)，以及 HSP90 α 过表达。相反，通过 MDR1 流泵过表达获得了对其他测试的 HSP90i (Tanespimycin 和 Coumermycin A1) 的获得性耐药性。值得注意的是，联合使用 CDK7 和 HSP90 抑制通过阻断促存活 HSR 和 HSP90 α 过表达对治疗耐药的 BCR-ABL1 + 患者白血病细胞表现出协同活性，提供了一种避免出现对单独使用 HSP90i 治疗产生耐药性的新策略。
一种新的ABCB1抑制剂增强了阿霉素在体外和体内NSCLC模型中的抗癌作用
摘要：在肿瘤中，多药耐药现象可能通过化学治疗药物从癌细胞中出现，阻碍其积累并最终降低其毒性。此过程是由肿瘤细胞质膜过表达的转运蛋白介导的，其中是p-糖蛋白/多药耐药1/ATP结合盒B1（P-GP/MDR1/ABCB1）。这项研究的目的是探索称为AIF-1的新分子对ABCB1活性的影响。在非小细胞肺癌（NSCLC）的细胞模型中，AIF-1显着抑制了ABCB1活性，通过对细胞内积累的钙化钙蛋白的含量测量进行了评估。AIF-1还显着增加了阿霉素的细胞内含量，通过共聚焦显微镜和LC-MS/MS分析来评估。这种作用转化为阿霉素的较高细胞毒性和降低的细胞增殖。最后，在鼠类异种移植模型中，单独用媒介物和阿霉素治疗的小鼠中，肿瘤体积平均增加了267％和148％。阿霉素与AIF-1共同给药后，肿瘤体积仅增加13.4％。总而言之，这些结果表明通过AIF-1增强了化学治疗药物阿霉素的有效性，这为未来开发新的ABCB1抑制剂的基础是肿瘤治疗的基础。
DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
药物遗传学对阿司匹林耐药性的影响
抽象背景药物遗传学有望更好地控制心脏血管疾病（CVD）等疾病。乙酰基酸酸，阿司匹林可防止形成血小板聚集和血管收缩的激活剂，并用于预防CVD。尽管如此，由于遗传变异的改变了导致阿司匹林耐药性（AR）的代谢，因此患者可能会导致治疗失败。目标是实现系统文献综述，以确定遗传变异对AR的影响。的方法文章已系统地筛选在Medline/PubMed，Cochrane，Scopus，Lilacs和Scielo数据库中。总共确定了290篇文章，因此排除了269篇文章，因为它们不符合先前确定的纳入标准。总共包括20个病例对照研究和1个队列。结果遗传变体RS1126643（ITGA2），RS3842787（PTGS1），RS20417（PTGS2）和RS5918（ITGB3）是研究最多的。关于相关性，在通过文章评估的64种遗传变异中，至少一篇文章具有统计学意义（p <0.05; 95％的置信间隔[CI]）。Among them, the following have had unanimous results: rs1371097 ( P2RY1 ), rs1045642 ( MDR1 ), rs1051931 and rs7756935 ( PLA2G7 ), rs2071746 ( HO1 ), rs1131882 and rs4523 ( TBXA2R ), rs434473 ( ALOX12），RS9315042（ALOX5AP）和RS662（PON1），而这些在AR：RS5918（ITGB3），RS2243093（GP1BA）（GP1BA）的实际干扰方面有所不同，RS1330344（PTGS1）（PTGS1），以及RS20417（PTGS1）（PTGS2）。作为研究局限性，我们强调了分析的文章和人口差异的非均匀方法。结论值得注意的是，药物遗传学是一个扩展的区域。因此，需要进一步的研究以更好地了解遗传变异与AR之间的关联。
社论：p-糖蛋白过表达抗药性癌症的FDA批准的药物重新定位
抗癌药是癌症治疗的重要组成部分。癌细胞可以通过例如P-糖蛋白1（P-gp）过表达或突变积累的一部分生长信号通路，凋亡途径或修复系统中突变的一部分突变中对这些药物产生抗性。本质上，转移性癌症，晚期癌症或干细胞样癌症通常具有耐药性，并且很难使用当前的抗癌药物治疗。P-gp的过表达，也称为多药抗性蛋白1（MDR1）或ATP结合盒子子家庭B成员1（ABCB1），是抗癌药物抗性的众所周知的机制之一。干细胞状的癌症经常在其膜上过表达P-gp，从而使用当前可用的抗癌药物导致不足的治疗（1）。因此，研究新的治疗方法以治疗过表达药物耐药性癌细胞的新型治疗选择。识别靶向这些癌症的机制可以克服当前抗癌药物的不确定，并为P-gp过表达的癌症患者带来更好的预后。已经开发了多种P-gp抑制剂，但是它们在正常细胞中，尤其是与抗癌药物结合使用，限制了其公用事业。药物重新定位已用于治疗各种疾病。可以避免重复大量毒性测试，因此可以降低成本并加快用于治疗耐药癌症患者的药物的过程（2）。食品药品监督管理局（FDA）已经在长期以来在人类中使用的大量药物的利益和不利影响很容易获取数据。识别现有的FDA批准药物，可以重新定位到靶向过表达P-gp的癌细胞，可以在对抗癌药物抗性的患者中更好地治疗。由于这些药物已经在临床环境中使用，因此药物重新定位将提供一种有效的方法来满足P-gp