KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡,而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准,但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC),并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断,同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能,通过肿瘤选择性药物激活,产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征,而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
全身化疗是肝内胆管癌(ICCA)患者的主要治疗选择,但是,其功效受到限制。在此,我们报告了一名年轻患者患有NRAS突变的转移性ICCA,他接受了二线治疗,并结合了曲妥尼(MEK1/2抑制剂),羟基氯喹(自噬抑制剂)和贝伐单抗(血管生成抑制剂)(血管生成抑制剂)。在治疗过程中实现了显着的反应,导致治疗2个月后肿瘤病变的大小和患者病情的改善减少了25%。此反应的持续时间为4个月,但是该三重治疗开始后10个月死亡。此病例报告和对其他可用研究的分析值得进一步研究RAS突变肿瘤中MEK和自噬抑制的联合研究。
摘要目的 BRAF 和 NRAS 的基因组变异是恶性黑色素瘤和其他实体瘤的致癌驱动因素。托沃拉非尼是一种在研的口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子 II 型泛 RAF 抑制剂。这项首次用于人体的 1 期研究探讨了托沃拉非尼的安全性和抗肿瘤活性。方法这项针对复发或难治性晚期实体瘤成年患者的两部分研究包括剂量递增期和剂量扩展期,包括分子定义的黑色素瘤患者群。主要目标是评估每隔一天 (Q2D) 或每周 (QW) 一次给药的托沃拉非尼的安全性,并确定这些方案的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和托沃拉非尼药代动力学。结果 149 名患者(Q2D n = 110,QW n = 39)接受了托沃拉非尼治疗。托沃拉非尼的 RP2D 定义为 200 mg Q2D 或 600 mg QW。在剂量扩展阶段,Q2D 队列中的 80 名患者中有 58 名(73%)和 QW 队列中的 19 名患者中有 9 名(47%)出现 ≥ 3 级不良事件。总体而言,最常见的不良事件是贫血(14 名患者,14%)和斑丘疹(8 名患者,8%)。在 Q2D 扩展阶段,68 名可评估患者中有 10 名(15%)出现反应,包括 16 名(50%)未使用过 RAF 和 MEK 抑制剂的 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中的 8 名。在 QW 剂量扩展阶段,17 名可评估的 NRAS 突变阳性黑色素瘤患者未接受过 RAF 和 MEK 抑制剂治疗,未出现反应;9 名患者 (53%) 的最佳反应为病情稳定。400-800 毫克剂量范围内,QW 剂量给药与体循环中托沃拉非尼的最小蓄积相关。结论两种方案的安全性均可接受,未来临床研究首选 RP2D 600 毫克 QW 剂量。托沃拉非尼在 BRAF 突变黑色素瘤中的抗肿瘤活性很有希望,值得在多种环境中继续进行临床开发。ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01425008。
BRAF和NRA的抽象目的基因组改变是恶性黑色素瘤和其他实体瘤中的致癌驱动因素。Tovorafenib是一种研究,口服,选择性,CNS-PENETRANT,小分子,II型PAN-RAF抑制剂。这项第一个人类1期研究探讨了Tovorafenib的安全性和抗肿瘤活性。方法对复发或难治性晚期实体瘤的成年患者进行了两部分研究,包括剂量升级阶段和剂量扩张阶段,包括分子定义的黑色素瘤患者。主要目标是每隔一天(Q2D)或每周一次(QW)评估一次Tovorafenib的安全性,并在这些时间表上确定最大耐受性和建议的2阶段剂量(RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和Tovorafenib药代动力学。对149例患者进行了tovorafenib的结果(Q2d n = 110,QW n = 39)。Tovorafenib的RP2D定义为200 mg Q2d或600 mg QW。在剂量扩张阶段,Q2D队列中的80名患者中有58例(73%),QW队列中的19名患者中有9名(47%)发生≥3级不良事件。这些总体中最常见的是贫血(14例,14%)和丘疹性皮疹(8例患者,8%)。在Q2D扩张阶段的68名可评估患者中,有10例(15%)在16例(50%)BRAF突变阳性黑色素瘤中的16例患者中有10例(15%)的反应,其中包括RAF和MEK抑制剂。在QW剂量扩张阶段,NRAS突变阳性黑色素瘤对RAF和MEK抑制剂的可评估患者没有反应。 9名患者(53%)对稳定疾病的反应最佳。QW剂量给药与Tovorafenib在400-800 mg的全身循环中的最小积累有关。结论两种时间表的安全性均可接受,QW以600 mg QW的RP2D剂量为将来的临床研究首选。Tovorafenib在BRAF突变的黑色素瘤中的抗肿瘤活性是有希望的,并且在多种环境中持续临床发育是合理的。clinicaltrials.gov标识符NCT01425008。
自2010年代以来,免疫检查点抑制剂(ICI)和BRAF/MEK靶向疗法已经显着改善了患有无法切除或转移性黑色素瘤的患者的预后,现在,处于良好状态的患者可以期望5年的总生存率(OS)率为50%或以上(1-3)。根据当前的长期用途数据,在ICIS中,Nivolumab Plus iPilimumab疗法组合被认为是最有前途的疗法,报告的总反应率(ORR)为58%,中位OS为72.1个月(1)。在有针对性的疗法中,dabrafenib plus trametinib的组合是最广泛使用的,高ORR为68%,有利的5年OS率为71%,为19%的患者(2)。然而,所有患者的无进展生存期(PFS)仅为11.1个月,大多数患者的反应均未持续(2)。
*必须天真。†或≤4线如果≥2TKI。‡必须包括PD-1阻断抗体。§除了那些对靶向疗法敏感的已知癌基因驱动因素的患者。||如果BRAF突变为阳性,则可能已经收到Brafi/Meki。¶如果BRAF突变为阳性,则必须收到Brafi/Meki。#如果已知的癌基因驱动器突变,则必须接受有针对性的治疗。缩写:BRAFI,BRAF抑制剂; CPI,检查点抑制剂; ECOG,东部合作肿瘤学小组; FEV 1,在1秒内强迫呼气量; HNSCC,头颈部鳞状细胞癌; ICI,免疫检查点抑制剂; Meki,Mek抑制剂; NSCLC,非小细胞肺癌; PD-1,程序性细胞死亡蛋白1;恢复,实体瘤的反应评估标准; TIL,肿瘤浸润淋巴细胞; TKI,酪氨酸激酶抑制剂。
选择的第一篇文章是有关所选主题的参考研究; Chan等。发表了对用dabrafenib和vemurafenib治疗的114例BRAF突破晚期黑色素瘤患者的回顾性分析。17疾病的进展,其中37例延长了正在进行的疗法(有或没有MEK抑制剂的BRAF抑制剂),而58例患者开始了新的治疗线或支持治疗。与另一组相比,经历了TBP的患者组的生存结果更好(PFS 6.9 vs 3.8个月[P <0.001],OS 11.6对2.0个月[P <0.001])。该研究还强调了一些积极的预后因素:根据恢复标准,低LDH水平和脑转移的存在,疾病负担低;在多元分析中,低疾病负担是唯一显示出统计学意义的因素。17
IIIA 期分别为 10% 和 88%,IIID 期分别为 32% 和 24% [1] 。然而,最近的一项欧洲研究报告称,整个 III 期(特别是 IIIA 期和 IIIB 期)的总体生存率低于 AJCC 报告,并表明所使用的数据库中对结果的报告不完整 [2] 。应该区分两组基本上互相排斥的黑色素瘤:携带 BRAF V600 突变的黑色素瘤患者(占所有黑色素瘤患者的 40-50%)和携带其他突变的黑色素瘤患者。只有 BRAF V600 突变型黑色素瘤患者才能通过 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗成功。在辅助治疗方面,BRAF V600 突变型 AJCC III 期完全切除的黑色素瘤患者有两种选择:
AKT,蛋白激酶B; AMPK,单磷酸腺苷激活的蛋白激酶; ASR,适应性应激反应; ATG13,自噬相关蛋白13;出价,每天两次; CRO,临床研究组织; del,删除; DMSO,二甲基磺氧化物; ELISA,酶联免疫吸附测定; ERK,细胞外信号 - 调节激酶; GFP,绿色荧光蛋白;要点,胃肠道肿瘤; IC 50,最大抑制浓度的一半; LC3,微管相关的蛋白质轻链3; MAPK,有丝分裂原激活的蛋白激酶; Mek,Mapk激酶; MTOR,雷帕霉素的哺乳动物靶标; PATG13,磷酸化ATG13; PI3K,磷酸肌醇3-激酶; RAF,快速加速的纤维肉瘤丝氨酸/苏氨酸激酶; Ras,大鼠肉瘤小GTPase蛋白; Rheb,Ras同源物富含大脑; RTK,受体酪氨酸激酶; SEM,平均值的标准误差; TGI,肿瘤生长抑制; ULK,UNC-51样的自噬激活激酶。AKT,蛋白激酶B; AMPK,单磷酸腺苷激活的蛋白激酶; ASR,适应性应激反应; ATG13,自噬相关蛋白13;出价,每天两次; CRO,临床研究组织; del,删除; DMSO,二甲基磺氧化物; ELISA,酶联免疫吸附测定; ERK,细胞外信号 - 调节激酶; GFP,绿色荧光蛋白;要点,胃肠道肿瘤; IC 50,最大抑制浓度的一半; LC3,微管相关的蛋白质轻链3; MAPK,有丝分裂原激活的蛋白激酶; Mek,Mapk激酶; MTOR,雷帕霉素的哺乳动物靶标; PATG13,磷酸化ATG13; PI3K,磷酸肌醇3-激酶; RAF,快速加速的纤维肉瘤丝氨酸/苏氨酸激酶; Ras,大鼠肉瘤小GTPase蛋白; Rheb,Ras同源物富含大脑; RTK,受体酪氨酸激酶; SEM,平均值的标准误差; TGI,肿瘤生长抑制; ULK,UNC-51样的自噬激活激酶。
1。简介Iovance Biotherapeutics,Inc。提交了Amtagvi的专有名称,提交了生物制品申请(BLA),STN 125773,用于Lifileucel的许可。Amtagvi是一种自体肿瘤衍生的T细胞免疫疗法,用于治疗先前用PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者,如果BRAF V600突变阳性,则具有MEK抑制剂或不具有MEK抑制剂的BRAF抑制剂。Amtagvi主要由在存在细胞因子白介素2(IL-2),抗CD3(OKT3)抗体和进料细胞的情况下,主要是从切除的肿瘤材料中获得的T细胞,并在体内扩展。Amtagvi是位于美国宾夕法尼亚州费城的Iovance Biotherapeutics Manufactring LLC(以前的Iovance Cell Therapy Center(ICTC))。药物(DP)含有7.5 x 10 9至72 x 10 9悬浮在含5%DMSO,0.5%人血清白蛋白(HSA)和300 IU/ML IL IL-IL-IL-2(Aldesleukin)的冷冻保存溶液中的活细胞。DP以四个100 - 125 ml输液袋提供给治疗中心,并静脉内给药。本文档总结了加速批准Amtagvi的基础。一项临床试验研究C-144-01,提供了支持BLA提交的安全性和有效性的主要证据。加速批准的建议基于研究C-144-01中所示的响应持续时间(DOR)支持的客观响应率(ORR)。Amtagvi的主要风险包括长时间的细胞质,严重感染,内器官出血以及心肺和肾功能障碍。2。Study C-144-01 is a single-arm, Phase 2, multicenter, multiregional (U.S. and Europe), multi-cohort clinical study of efficacy and safety of AMTAGVI in subjects with unresectable or metastatic melanoma previously treated with at least one line of anti-PD1-based immunotherapy, and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor with or without a MEK inhibitor.基于该单一的适当且受控良好的临床试验的功效和安全性结果,FDA得出结论,申请人已经证明了Amtagvi有效性的实质证据。 Amtagvi的总体好处大于预期的患者人群的风险。评论团队建议加速批准此BLA。持续批准取决于加速批准后市场后要求(AA PMR),通过一项随机,控制良好的验证性临床试验(IOV-MEL-301)通过随机,控制良好的验证性验证性验证Amtagvi的临床益处。化学,制造和控制(CMC)后市场后承诺(PMC)用于批次释放测定控制,累积填充物测试产品生产,存储和使用期以及最终产品容器封闭完整性测试。审核团队还建议在批准信中提供有关在重大制造变更后建立分析可比性的批准信中提供的评论。背景疾病背景