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利用抗体药物靶向 CD44 变体 5...
摘要 ◥ 肝内胆管癌 (ICC) 是第二大最常见的原发性肝癌类型。ICC 是最致命的恶性肿瘤之一，迫切需要新的治疗方法。研究表明，CD44 变体亚型（而非 CD44 标准亚型）在 ICC 细胞中选择性表达，为开发基于抗体 - 药物偶联物 (ADC) 的靶向治疗策略提供了机会。在本研究中，我们观察到了 CD44 变体 5 (CD44v5) 在 ICC 肿瘤中的特异性表达。CD44v5 蛋白在大多数 ICC 肿瘤（155 个中的 103 个）的表面表达。开发了一种靶向 CD44v5 的 ADC，H1D8 - DC（H1D8 - 药物偶联物），它包含一种人源化抗 CD44v5 mAb，该 mAb 通过可裂解的缬氨酸 - 瓜氨酸连接体与微管抑制剂单甲基金雀花碱 E (MMAE) 偶联。H1D8 - DC 在细胞表面表达 CD44v5 的细胞中表现出有效的抗原结合和内化。由于 ICC 细胞中蛋白酶 B 的表达量很高，该药物优先在癌细胞中释放，而不是在正常细胞中释放，因此在皮摩尔浓度下诱导强效细胞毒性。体内研究表明，H1D8 - DC 对 CD44v5 阳性 ICC 细胞有效，并在患者来源的异种移植模型中诱导肿瘤消退，而未观察到显著的不良毒性。这些数据表明 CD44v5 是一种
降低靶标亲和力改善了动物肿瘤中抗MET抗体 - 药物结合物的治疗指数
许多肿瘤学抗体 - 药物结合物（ADC）由于摄取对健康组织的摄取引起的剂量限制毒性而未能证明诊所的功效。我们开发了一种利用ADC亲和力来利用ADC亲和力的方法，以使用两种抗中质 - 上皮过渡因子（MET）单克隆抗体（MABS）具有高亲和力（HAV）或低亲和力（LAV）（LAV）与单甲基甲甲基甲硫酸甲硫酸甲素（MaUristatin E（Ma））。LAV-ADC的估计Ti至少比HAV-ADC大3倍。在异种移植模型中，LAV-和HAV-ADC显示出相似的抗肿瘤活性水平，而111个DTPA研究显示HT29肿瘤中的ADC量相似。尽管LAV-ADC的血液清除率比HAV-ADC慢约2倍，但使用HAV-ADC观察到更高的肝毒性。虽然SPECT/CT 111 IN-和124 I-DTPA的发现表明HAV-ADC在正常组织中的积累较高，并且在正常组织中具有快速的清除率，但插入性微拷贝（IVM）研究证实，HAV MAB在肝辛西尔内皮细胞内积累，而LAV MAB则没有。这些结果表明，降低MET结合亲和力为Met-ADC提供了更大的Ti。降低ADC的亲和力降低了靶标介导的药物处置（TMDD），以在正常组织中表达的MET，同时向肿瘤摄取/递送。这种方法可以应用于多个ADC，以改善临床结果。
初始安全性和潜在的抗癌活性PDL1V的首个中等抗癌药物，用于不同的PD-L1阳性can
1L，第一线； ADC，抗体 - 药物结合； AE，不利事件； BICR，盲目的独立中央审查； DCR，疾病控制率； DOR，响应持续时间； DV，disitamab vedotin;心电图，心电图； ECOG，东部合作肿瘤学小组； EORTC QLQ-C30，欧洲研究和治疗癌症核心生活质量问卷的组织； IHC，免疫组织化学； ish，原位杂交； HER2，人表皮生长因子受体2； Her2+，Her2阳性；洛杉矶，当地高级； LVEF，左心室射血分数； m;转移MOS，总体生存中位数； mmae，单甲基auristatin e; MPF，中值无进展生存期； ORR，客观响应率； OS，整体生存； PD-（L）1，编程配体1/细胞死亡蛋白1； PFS，无进展的生存；质量，生活质量； R，随机化； Recist V1.1，实体瘤的响应评估标准，版本1.1； UC，尿路上皮癌。致谢作者感谢患者，他们的家人，所有其他调查人员以及参与本研究的所有调查现场成员。这项研究是由Seagen赞助的，Seagen于2023年12月被辉瑞公司（Pfizer）和美国新泽西州Rahway的Merck＆Co.，Inc。的子公司Merck Sharp＆Dohme Llc赞助。在作者指导下的写作和社论支持是由Scion（英国伦敦Prime）的Jessica Men，Pharmd和Sinead Stewart提供的。Prime提供的写作和编辑支持由Seagen Inc.披露
以及美登素衍生药物
针对癌细胞上过度表达的受体的抗体药物偶联物治疗已在多种癌症的临床应用中得到充分证实，然而，经常发生的耐药性促使人们开发新药。我们最近研究了一种药物偶联物，它由针对人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的亲和体分子组成，与白蛋白结合域 (ABD) 融合以延长半衰期，并装载有细胞毒性美登素衍生物 DM1。在本研究中，我们通过将 DM1 与作为药物偶联物的奥瑞他汀 MMAE 和 MMAF 进行比较，研究了细胞毒性有效载荷对结合特性、细胞毒性和生物分布的影响。所有构建体都具有与 HER2、人类和小鼠白蛋白的特异性和高亲和力结合，值在低至亚 nM 范围内。Z HER2 -ABD-mcMMAF 对几种 HER2 过度表达细胞系表现出最强的细胞毒性作用。在一项实验性治疗研究中，以 2.9 mg/kg 剂量使用 MMAF 为基础的结合物，使 50% 携带 HER2 过度表达 SKOV3 肿瘤的 BALB/c nu/nu 小鼠的肿瘤完全消退，而相同剂量的 Z HER2 -ABD-mcDM1 仅提供中等抗肿瘤效果。与非靶向 Z Taq -ABD-mcMMAF 对照的比较表明了 HER2 靶向特异性。总之，体外强效细胞毒性、体内正常器官最小吸收量和有效递送至肿瘤相结合，使 Z HER2 -ABD- mcMMAF 具有优越的抗肿瘤效果，同时保持了良好的毒性特征，未观察到不良反应。
重组人源化抗HER2的I期研究...
摘要 目的 RC48 含有通过可裂解接头与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 抗体 hertuzumab。启动了一项 I 期研究，以评估 RC48 在 HER2 过表达局部晚期或转移性实体癌（特别是胃癌）患者中的毒性、MTD、PK 和抗肿瘤活性。患者和方法这是一项由两部分组成的 I 期研究。连续的患者组接受了递增剂量的 RC48（0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg 和 3.0 mg/kg）。剂量扩展以 2.0 mg/kg Q2W 的剂量进行。疗效和安全性组包括所有接受至少一剂 RC48 的患者。结果 共入组 57 例患者，由于 3.0 mg/kg 组终止，无法获得 MTD；2.5 mg/kg Q2W 被宣布为 RP2D。RC48 耐受性良好，最常见的 3 级或更严重的 TRAE 包括中性粒细胞减少症（19.3%）、白细胞减少症（17.5%）、感觉减退（14.0%）和结合胆红素升高（8.8%）。整个研究期间发生了 4 例死亡，其中 3 例被认为与 RC48 有关。总体而言，ORR 和 DCR 分别为 21.0% (12/57) 和 49.1% (28/57)。值得注意的是，HER2 IHC2+/FISH- 患者的反应与 IHC2+/FISH+ 和 IHC3+ 患者的反应相似，ORR 分别为 35.7% (5/14)、20% (2/10) 和 13.6% (3/22)。在接受过 HER2 靶向药物治疗的患者中，RC48 也表现出良好的疗效，ORR 为 15.0% (3/20)，DCR 为 45.0% (9/20)。结论 RC48 耐受性良好，在 HER2 阳性实体瘤（包括 HER2 IHC 2+/FISH- 状态的胃癌）中表现出良好的抗肿瘤活性。临床试验信息 NCT02881190。
CD6靶向的抗体 - 药物结合物作为T细胞介导的疾病的潜在疗法
引言致病性T细胞引起许多疾病，包括大多数自身免疫性疾病和移植物与宿主疾病（GVHD）（1）。在保留正常T细胞和其他组织的同时选择性地靶向这些致病性T细胞是现代医学中治疗性开发的圣杯。到目前为止，泛免疫抑制药物（例如皮质类固醇）用于控制T细胞相关的炎症条件，临床功效不令人满意和许多严重的不良反应（2）。可以很好地确定，一旦被自动或同种抗原激活的致病性T细胞开始迅速生命，从而导致组织损伤，而其他正常T细胞保持静止。单独离开静态T细胞的同时选择性地靶向生命的T细胞，将是开发新药的有效策略，用于致病性T细胞介导的疾病。有丝分裂毒素选择性地杀死主动分裂细胞，并已成功地用于治疗癌症，因为肿瘤细胞通常会积极生长（3）。由于正常的组织细胞（如毛囊和肠上皮细胞）在生理条件下也会增殖，因此这些正常细胞也受到影响，在这些化学疗法中常见的不良反应中表现出来（4，5）。为了有选择地消除致病性增殖T细胞，需要将化学治疗性有丝分裂毒素直接递送到T细胞中。抗体 - 药物结合物（ADC）正在成为有前途的癌症治疗。这些癌细胞和致病性T细胞具有一个共同的特征 - 两者都在积极增殖。通过将有效的毒素结合到针对癌细胞表面抗原特异性的单克隆抗体（MAB）上而开发，该毒素在与表面抗原结合后，通过MAB选择性地输送到靶癌细胞中，并被内化地化为癌细胞而没有对其他组织的癌细胞杀死癌细胞（6）。单甲基极氨基蛋白E（MMAE）是一种有效的有丝分裂毒素，是几个FDA批准的ADC中的有效载荷，它通过迅速诱导细胞凋亡而杀死了主动分裂的癌细胞（7）。因此，已证明的ADC方法
HUTCHMED 重点介绍将在 2024 年 AACR 大会上展示的数据 香港、上海和新泽西州弗洛勒姆帕克 — 2024 年 4 月 5 日星期五：HUTCHMED（中国）Limi
和记医疗将在 2024 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上公布重点数据 香港、上海和新泽西州弗洛勒姆帕克 — 2024 年 4 月 5 日，星期五：和记医疗 (中国) 有限公司（“和记医疗”）（纳斯达克/AIM：HCM；港交所：13）今天宣布，将在 2024 年 4 月 5 日至 10 日在加州圣地亚哥举行的 2024 年美国癌症研究协会（“AACR”）年会上公布由和记医疗发现的几项化合物研究的最新数据。年会上将公布 HMPL-506 的初步临床前数据，HMPL-506 是一种新型、高效、差异化的 menin-MLL 抑制剂，用于治疗某些类型的急性白血病。与临床开发中的其他五种 menin 抑制剂相比，HMPL-506 在 MLL 重排和 NPM1 突变白血病细胞系模型中表现出更强的抑制效力。此外，HMPL-506 与氮胞苷、维奈克拉或吉利替尼联合使用，在体外和体内均协同增强了对 MLL 重排白血病的抗肿瘤作用。该研究候选药物表现出良好的药代动力学特征、高选择性和低心脏毒性风险。HMPL-506 的 I 期研究计划于 2024 年下半年进行。HMPL-A067 (HMA800067) 的初步临床前数据也将公布，这是一种新型 CD38 靶向抗体-药物偶联物 (ADC)，其中达雷木单抗通过新型连接体与细胞毒性有效载荷单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 偶联。它表现出明显优于达雷木单抗的抗肿瘤活性，包括对几种对达雷木单抗治疗产生耐药性的 B 细胞恶性肿瘤模型。其他报告包括 ERK 1/2 抑制剂 HMPL-295 的临床前数据、Syk 抑制剂索凡替尼在淋巴瘤患者中的早期临床数据、VEGFR 抑制剂呋喹替尼和 MET 抑制剂沃利替尼的全球研究的更多临床数据，以及呋喹替尼和 VEGFR/CSF-1R/FGFR 抑制剂索凡替尼的几项研究者发起的研究。报告详情如下：