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CC-90010（一种可逆性口服 BET 抑制剂）针对晚期实体瘤和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的 I 期研究
背景：溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白是表观遗传读取器，可调节参与致癌作用的基因的表达。CC-90010 是一种新型口服可逆小分子 BET 抑制剂。患者和方法：CC-90010-ST-001 (NCT03220347; 2015-004371-79) 是 CC-90010 在晚期或不可切除实体瘤和复发/难治性 (R/R) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者中的 I 期剂量递增和扩展研究。我们报告了剂量递增阶段的结果，该研究探索了 11 个剂量水平和 4 个给药方案，其中两个每周一次（2 天服药/5 天停药；3 天服药/4 天停药），一个每两周一次（3 天服药/11 天停药），以及一个每月一次（4 天服药/24 天停药）。主要目标是确定安全性、最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的 II 期剂量 (RP2D) 和时间表。次要目标是评估早期抗肿瘤活性的信号、药代动力学和药效学。结果：本研究招募了 69 名患者，其中 67 名患有实体瘤，2 名患有弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。中位年龄为 57 岁（范围，21 至 80 岁），先前治疗方案的中位数为 4 种（范围，1 至 9）。治疗相关不良事件 (TRAE) 大多轻微且可控；超过两名患者报告的 3/4 级 TRAE 是血小板减少症 (13%)、贫血和疲劳（各 4%）。六名患者出现剂量限制性毒性。MTD 分别为 15 毫克（服药 2 天/停药 5 天）、30 毫克（服药 3 天/停药 11 天）和 45 毫克（服药 4 天/停药 24 天）。选定的 RP2D 和扩展方案为 45 毫克（4 天服药/24 天停药）。截至 2019 年 10 月 8 日，1 名 2 级星形细胞瘤患者获得完全缓解，1 名子宫内膜癌患者获得部分缓解，6 名患者病情稳定长达 11 个月。结论：CC-90010 耐受性良好，单药治疗对接受过大量治疗的晚期实体瘤患者有效。关键词：BET 抑制剂、CC-90010、非霍奇金淋巴瘤、实体瘤
完全同种异体嵌合抗原受体 T 细胞 P-BCMA-ALLO1 的早期安全性和有效性结果
缩写：AUC = 曲线下面积；BCMA = B 细胞成熟抗原；B2M = β2 微球蛋白；CK = 细胞动力学；CY = 环磷酰胺；DLT = 剂量限制毒性；ECOG = 东部肿瘤协作组；TCR KO = T 细胞受体基因敲除；IL-15 = 白细胞介素 15；IMiD = 免疫调节酰亚胺药物；IMWG = 国际骨髓瘤工作组；ITR = 倒置末端重复序列；LD = 淋巴细胞耗竭；MHC I = 主要组织相容性复合体 I 类；MTD = 最大耐受剂量；MUC1 = 粘蛋白 1；MUC1-C = 粘蛋白 1，C 端结构域；PI = 蛋白酶体抑制剂；RRMM = 复发/难治性多发性骨髓瘤；T SCM = 干细胞记忆 T 细胞； TTAA = 胸腺嘧啶-胸腺嘧啶-腺嘌呤-腺嘌呤核苷酸序列；WBC = 白细胞。统计分析：Mann-Whitney 检验（图 1）、Kruskal-Wallis 检验与 Dunn 的多重比较检验（图 2 – 4），所有图表均显示中位数和范围。演示作者：shaag@poseida.com 临床试验标识符：NCT04960579/NCT05239143 由 Poseida Therapeutics 赞助的研究
中期财政计划（MTFP）简短建筑A ...
简介2025-2027 MTFP列出了一个集成的框架，以分析和更好地监控中期的开发，并由以下各节组成：•财政审查，总结了收入，经常性和资本支出和公共债务的最新绩效； •讨论财政风险，为中期潜在的财政风险提供了叙述，并确定了减轻这些风险的可能策略； •财政战略解释并证明了该战略的预期结果，以确保中期财政可持续性，重点是产生额外的收入，提高支出效率并保持可持续的债务水平； •根据2024-2026 MTD的债务策略概述了借贷的总体选择； •概述2025年借贷计划的年度借贷计划； •债务可持续性比率分析表明，PEFM借贷限制对净债务，债务服务和流动资产的预计绩效，以及预测的额外关键债务比率的预测绩效； •预算框架提出了为2025年预算设定框架的收入，支出和债务的总估计。
瑞士公共评估报告Jaypirca
1L一线2L二线ADA抗药物抗体AE不利事件API主动药物成分ATC ATC解剖学治疗化学分类系统BTK BRUTON的酪氨酸激酶CI置信区置信区间的酪氨酸激酶CI置信区间持续时间持续时间为了统一IG IG IG免疫球蛋白INN国际非专业名称ITT意图对处理的问题列表MAH营销授权持有人最大MCL MCL晶状体细胞淋巴瘤最小值最小MRHD最小MRHD最大MRHD最大剂量MTD最大耐受剂量N/A最大剂量N/A不适用NCCN国民综合癌症网络（A）不适用（A）EL NOTER STURCAND CONSERD PRESSICS PRESSICS PRESSICS PRESSICS PRESSICS（A EL STURACE PRESSIC PRESSIC PRESSICS）效应（不得生存）效应效应效应效应效应效应效应） PFS无进展生存PIP儿科调查计划（EMA）PSP儿科研究计划（US FDA）RMP风险管理计划R/R复发/耐火SAE严重不良事件Swisspar Swisspar Swisspar Swisspar Swiss Public Issubliment Republy Respublment Reverestment Teae治疗疗法治疗 - 急性不良事件 - 2000年12月15日对医疗制品和医疗设备的联邦法规（SR 81）（SR 81）（SR 812. 21）。治疗产品（SR 812.212.21）
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。
XMT -1660
ADA，抗药物抗体； ADC，抗体 - 药物结合； Af -hpa，auristatin f-羟丙基酰胺； A/MBC，晚期或转移性乳腺癌； BC，乳腺癌； Boin，贝叶斯最佳间隔； BRCA，BRCA DNA修复相关基因； CD，分化簇； CT，化学疗法； DAR，药物与抗体比； des，剂量升级； DL，剂量水平； DOR，响应持续时间； EC，子宫内膜癌； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； ER，雌激素受体； ET，基于内分泌的疗法； Exp，剂量扩展； HER2，人表皮生长因子受体2； HGSOC，高级浆液卵巢癌； HR，激素受体； iv，静脉注射；很多，治疗线； mAb，单克隆抗体； MTD，最大耐受剂量； NAB，中和抗体； OC，卵巢癌； ORR，客观响应率； OS，整体生存； OV，卵巢； PARPI，聚（ADP- ribose）聚合酶抑制剂； PD ‑ 1，编程死亡受体1； PD − L1，编程的死亡受体 - 配体1; PDX，患者衍生的异种移植物； PK，药代动力学；问，每个；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，建议的2期剂量； RSEM，平均值的相对标准； SEM，平均值的标准误差； SOC，护理标准； TNBC，三阴性乳腺癌； UCEC，子宫类子宫内膜癌。ADA，抗药物抗体； ADC，抗体 - 药物结合； Af -hpa，auristatin f-羟丙基酰胺； A/MBC，晚期或转移性乳腺癌； BC，乳腺癌； Boin，贝叶斯最佳间隔； BRCA，BRCA DNA修复相关基因； CD，分化簇； CT，化学疗法； DAR，药物与抗体比； des，剂量升级； DL，剂量水平； DOR，响应持续时间； EC，子宫内膜癌； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； ER，雌激素受体； ET，基于内分泌的疗法； Exp，剂量扩展； HER2，人表皮生长因子受体2； HGSOC，高级浆液卵巢癌； HR，激素受体； iv，静脉注射；很多，治疗线； mAb，单克隆抗体； MTD，最大耐受剂量； NAB，中和抗体； OC，卵巢癌； ORR，客观响应率； OS，整体生存； OV，卵巢； PARPI，聚（ADP- ribose）聚合酶抑制剂； PD ‑ 1，编程死亡受体1； PD − L1，编程的死亡受体 - 配体1; PDX，患者衍生的异种移植物； PK，药代动力学；问，每个；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，建议的2期剂量； RSEM，平均值的相对标准； SEM，平均值的标准误差； SOC，护理标准； TNBC，三阴性乳腺癌； UCEC，子宫类子宫内膜癌。
BGB-11417（BCL-2抑制剂）单药治疗或与Zanubrutinib在非霍奇金淋巴瘤或Waldenström-crocoglobobolinemia患者中
AE，不利事件；所有，急性淋巴细胞白血病； Alt，丙氨酸转氨酶； AML，急性髓样白血病； AST，天冬氨酸氨基转移酶； BCl2，B细胞淋巴瘤2;出价，每天两次； BTK，布鲁顿酪氨酸激酶； CLL，慢性淋巴细胞性白血病； CMV，巨细胞病毒； CR，完全响应； CTCAE，不良事件的常见术语标准； D，白天； DLBCL，扩散的大B细胞淋巴瘤； DLT，剂量限制性毒性； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； FL，卵泡淋巴瘤； GGT，γ-谷氨基转移酶； G -CSF，粒细胞菌落刺激因子；胃肠道，胃肠道； IC，抑制浓度； MCL，地幔细胞淋巴瘤； MTD，最小耐受剂量； MZL，边缘区淋巴瘤； NE，无法评估； NHL，非Hodgkin淋巴瘤； PD，进行性疾病； PFS，无进展生存； PK，药代动力学； PR，部分反应； QD，每天； RP2D，建议的2期剂量； r/r，复发/难治； SD，稳定疾病； SLL，小淋巴细胞淋巴瘤； SMC，安全监测委员会； SPD，直径的乘积之和； t 1/2，半个生物； TFL，转化为fl； TBD，待定； TLS，肿瘤裂解综合征；最大时间，最长时间； TN，幼稚治疗； tnhl，变成了NHL； W，周； WM，Waldenström巨球素血症； Zanu，Zanubrutinib。
SRA737（CHK1抑制剂）的1/2期试验，在晚期癌症患者中口服
背景：这是新的检查点激酶1（CHK1）抑制剂SRA737的第一期1/2阶段1/2期开放标记剂量 - 定量研究。方法：患有剂量升级队列的晚期实体瘤患者，并在28天周期中以连续的每日（QD）给药时间表接受SRA737单一疗法。扩展队列包括20名患者，预先选择了预测的预测生物标志物。结果：总共有107名患者的剂量水平为20 - 1300 mg。SRA737的最大耐受剂量（MTD）为1000 mg QD，推荐的2期剂量（RP2D）为800 mg QD。腹泻，恶心和呕吐的常见毒性通常是轻度至中度的。每日剂量为1000和1300 mg QD SRA737的剂量限制毒性包括胃肠道事件，中性粒细胞减少和血小板减少症。在800 mg QD剂量下的药代动力学分析的平均C min为312 ng/ml（546 nm），超过了异种移植模型中导致生长延迟所需的水平。看不到部分或完整的响应。结论：SRA737的耐受性良好的剂量可以促临床上相关的药物浓度，但单一药物活性并不能作为单一疗法进一步发展。鉴于其作用机理导致了DNA损伤修复，因此SRA737的进一步临床发育应作为联合疗法。临床试验注册：ClinicalTrials.gov NCT02797964。
IM156（一种新型强效双胍类药物）的首次人体研究......
摘要 临床前模型表明 IM156 具有抗癌活性，IM156 是一种新型双胍类线粒体蛋白复合物 1 氧化磷酸化 (OXPHOS) 抑制剂。这项首次人体剂量递增研究招募了患有难治性晚期实体瘤的患者，以确定最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。符合条件的患者每隔一天 (QOD) 或每天 (QD) 口服 IM156，并评估其安全性、剂量限制性毒性 (DLT)、药代动力学和初步疗效信号。22 名晚期癌症患者（胃癌，n = 8；结直肠癌，n = 3；卵巢癌，n = 3；其他，n = 8）接受了 100 至 1,200 毫克 IM156，QOD 或 QD。没有 DLT。然而，1,200 毫克 QD 因恶心而耐受性不佳； 800 mg QD 被确定为 RP2D。最常见的治疗相关不良反应 (TRAE) 是恶心 (n = 15; 68%)、腹泻 (n = 10; 46%)、呕吐 (n = 9; 41%)、疲劳 (n = 4; 18%) 和腹痛、便秘和血乳酸升高 (n = 2 各 ; 9%)。3 级恶心 (n = 3; 14%) 是唯一 ≥ 3 级 TRAE。血浆暴露量随剂量成比例增加；与相应的 QOD 方案相比，QD 给药后第 27 天平均曲线下面积 (AUC 0-24 ) 值更高。7 名 (32%) 患者（2 名 [9%] 确认）观察到病情稳定 (SD)，这是最佳反应。据我们所知，这是 OXPHOS 抑制剂的首个 1 期研究，该研究为癌症的进一步临床开发建立了 RP2D。观察到的 IM156 不良反应是可控的，SD 是最佳反应。
数据和安全监控计划-Cedars -Sinai
Acronyms/Abbreviations Definition AD-CR Associate Director for Clinical Research AE Adverse Event BSSR Biostatistics Shared Resource CAPA Corrective and Preventative Action Plan CCTO Cancer Clinical Trials Office COI Conflict of Interest CRC Clinical Research Coordinator CRLC Clinical Research Leadership Committee CSCC Cedars-Sinai Cancer Center CSMC Cedars-Sinai Medical Center CTMS Clinical Trial Management System DHHS Department of Health and Human Services DLT Dose Limiting Toxicity DRG Disease Research Group DSMB Data Safety Monitoring Board DSMC Data and Safety Monitoring Committee DSMP Data and Safety Monitoring Plan FDA Food and Drug Administration IDE Investigational Device Exemption IND Investigational New Drug IIT Investigator-Initiated Trial IRB Institutional Review Board LOI Letter of Intent MTD Maximum Tolerated Dose NCI National Cancer Institute NCTN National Cancer Trials Network NIH National Institutes of Health ORCQI Office of Research Compliance & Quality Improvement PI Principal Investigator PRMC Protocol Review and Monitoring Committee PRMS Protocol Review and Monitoring System QA Quality Assurance QMC Quality Management Core RNI Reportable New Information SAE Serious Adverse Event SOP Standard Operating Procedures SPIN Sponsor-Initiated Support Unit SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions UPIRSO Unanticipated Problem Involving Risks to Subjects or Others