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BLU-808，一种强效且选择性的小分子抑制剂......
参考文献 1. Lennartsson J 等人 Physiol Rev . 2012;92:1619–1649; 2. Chervenick PA 等人 J Cell Physiol . 1969;73:25–30; 3. Kitamura Y 等人 Blood . 1979;53:492–497; 4. Kitamura Y 等人 Blood . 1978;52:447–452; 5. Nakayama H 等人 Development . 1988;102:107–116; 6. Nocka K 等人 EMBO J . 1990;9:3287–3294; 7. Tsai M 等人 Chem Immunol Allergy . 2005;87:179–197; 8.Arber DA 等人。血 。 2022；140：1200–1228； 9. 科恩 SS 等人。 Br J Haematol。 2014；166：521–528； 10. 克里斯滕森 T 等人。分子诊断杂志。 2011；13：180–188； 11. 教堂 MK 等人。免疫学修订版。 2018；282：232–247； 12. Elieh-Ali-Komi D 等人。艾尔戈尔国际公司2023;72:359–368; 13. Church DS 等人。 WAO杂志。 2011；4：S22–S27； 14. 藤村 R 等人。药物发现疗法。 2022；16：245–250。致谢医学写作由 Hannah Boyd 博士提供支持，编辑由 Sarah Christopher 博士提供支持，均来自 Paragon（Prime 的一个部门，位于英国纳茨福德），由马萨诸塞州剑桥的 Blueprint Medicines Corporation 提供支持，符合《良好出版规范》指南。作者谨感谢 Blueprint Medicines Corporation 员工对本项目工作的贡献。披露
选择性iNOS小分子抑制剂用于预防...
价值主张小胶质细胞几乎参与中枢神经系统中的所有病理过程。小胶质细胞介导的无释放涉及多种病理生理过程，包括糖尿病，中风和视网膜变性。最新的，可用的INOS靶向分子不是选择性或保持药物遗传学概况不足。因此，这些提出的高度选择性iNOS抑制剂为抑制神经炎症和导致病理学的治疗方法提供了有希望的治疗方法。在基于细胞的高通量屏幕（30,000种化合物）市售化合物C1中的技术描述被确定为最有前途的候选人。合成了具有新的分子结构和良好Lipinski值的C1的衍生物。在体外实验中，该系列的铅化合物在不影响其他NOS的情况下对iNOS信号通路表现出高度特异性的影响。重要的是，该化合物对小胶质细胞的吞噬特性没有影响。在体内小鼠模型中，证实该化合物通过血脑屏障，在CNS中以足够的浓度发现。在中风模型中（通过短期遮挡脑动脉诱导血管损伤），化合物的给药导致运动技能的显着提高（POL测试和角测试）。目前正在研究iNOS抑制的确切机制。此外，它旨在测试中风和黄斑变性的进一步相关的小鼠/大鼠模型中的化合物。
小分子靶向化合物在癌症中的作用
关于肿瘤分子靶向治疗的研究正在蓬勃发展，新颖的靶向治疗药物不断出现。小分子靶向化合物，新颖的靶向治疗药物可以作为片剂在其他方法中口服给药，并且不借鉴基因，不会导致免疫反应。在结构上很容易修改，使其更适用于临床需求，并且由于低成本而进行促进。它是指肿瘤分子靶向疗法研究中的热点。在本研究中，我们回顾了当前食品药物管理局（FDA）批准的小分子靶向化合物的使用，总结了使用小分子靶向化合物面临的临床耐药性问题和机制，并预测了进化文件的未来指导。
CD3xCD19 DART 分子治疗诱导非
摘要背景双特异性抗体是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有前途的新型疗法。目前尚不清楚它们是否会导致强大的 T 细胞活化（尽管慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中存在描述的 T 细胞功能障碍），并且能够有效靶向高危或维奈克拉耐药样本。方法在 CD3xCD19 双亲和力重靶向分子 (CD3xCD19 DART) 存在下，将 CD19 + 细胞系或原发性（高危）CLL 与健康供体 (HD) 或 CLL 衍生的 T 细胞体外共培养。使用流式细胞术分析细胞毒性、T 细胞活化、增殖和效应分子产生。结果在此，我们报告双特异性 CD3xCD19 DART 介导 HD T 细胞有效杀死 CD19 + 细胞系和原发性 CLL 细胞，无论免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态 TP53 状态或化疗、依鲁替尼或维奈克拉敏感性如何。尽管 TCR 刺激 CLL 衍生的 T 细胞会导致 T 细胞活化和增殖功能障碍，但用 CD3xCD19 DART 治疗会导致 CLL 衍生和 HD 衍生的 T 细胞出现类似的活化特征。一致地，在 CD3xCD19 DART 存在下，CLL 衍生的 T 细胞与 JeKo-1 或 CLL 细胞共培养会导致 CD4 + 和 CD8 + T 细胞均产生显著的细胞毒性。用 CD40L 刺激 CLL 细胞后，由于 Bcl-2 家族成员（如 Bcl-XL）的上调，CLL 细胞对抗凋亡 Bcl-2 蛋白 venetoclax 的特定抑制剂产生了耐药性。尽管如此，CD40L 刺激的 CLL 细胞在 CD3xCD19 DART 治疗中裂解的效率与未刺激的 CLL 细胞一样高。进一步研究 CD3xCD19 DART 介导杀伤机制表明，裂解依赖于颗粒，但与 BAX/BAK 或 caspase 活性无关，表明细胞死亡为非凋亡性。结论这些数据表明，CLL 中的 CD3xCD19 DART 通过非凋亡机制导致强效 T 细胞活化和高风险维奈克拉耐药 CLL 细胞裂解。
针对目标的分子生成的人类在循环中的主动学习
提出的解决方案和观点：•建立更保守的预测因子（Fu等人2021）•应用相似性约束W.R.T.预测训练集（Griffiths等人2022）•主动学习（Bilodeau等人2022）
小分子免疫调节剂作为胶质母细胞瘤的下一代治疗剂
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵略性的星形胶质神经胶质瘤，尽管采用了多模式的方法，但仍是治疗性挑战。免疫疗法有希望，但高度免疫抑制GBM微环境阻碍了其效率。本综述强调了迫切需要理解神经胶质瘤和免疫细胞之间的复杂相互作用，从而塑造了GBM中的免疫抑制肿瘤微环境（TME）。免疫治疗的进步表现出有限的成功，促使人们探索了针对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和小胶质细胞的免疫调节方法，并构成了GBM TME的大部分。将原质M2样TAM转换为抗肿瘤M1样表型是GBM的潜在治疗策略。血脑屏障（BBB）对成功的免疫疗法构成了另一个挑战，将药物递送到GBM TME中。增强BBB渗透性的研究工作主要集中在小分子上，该分子可以比生物制剂更有效地遍历BBB。尽管针对GBM进行了200多次临床试验，但对GBM TME内的小分子免疫调节剂的研究很少。开发具有最佳脑渗透和选择性的针对免疫调节途径的小分子，这是GBM组合疗法的有前途的途径。这项全面的综述讨论了GBM进展中的各种免疫调节途径，重点是免疫检查点和与TAM相关的靶标。对这种分子的探索，具有选择性靶向关键免疫调节途径并穿透BBB的能力，是解锁GBM新组合疗法方法的关键。
具有高级...
具有超低基础线宽和高输出功率的光子积分激光器对于精确原子和量子应用，高容量通信以及纤维传感非常重要，但晶圆尺度的解决方案仍然难以捉摸。在这里，我们报告了一个基于光子分子耦合谐振器设计的集成刺激性刺激性刺激性激光器（SBL），该设计实现了C频段中具有超过10 mW输出功率的低于100-mHz的型号延伸，在200 mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm的范围内（Si 3 n n n 4 4）cmos cmos comcale comcale comcale-comcale comcale compation。Photonic分子设计用于抑制二阶Stokes（S2）发射，从而使初级激光模式随着泵功率增加而没有相位噪声从较高的stokes订单中增加。嵌套的波导谐振器具有1.84亿个固有和9200万个加载Q，比先前的光子分子的数量级改进，可以在S2频率下进行198 MHz的精确谐振分解。我们演示了S2-抑制的单模SBL，最小基本线宽为71±18 MHz，对应于23±6-MHz 2 /hz白频率 - 噪声底层，比先前的集成SBL低一个数量级，并具有11英里 /小时的POUT-POUT POUT-PUT-POUT POUT-POUT POUT和2.3-MW THELENSHOLD PARE。频率噪声从2-kHz到1-MHz偏移到达谐振器内部的热浪费噪声。激光相噪声在10英里处偏移时达到-155 dbc/hz。©2023 Optica Publishing Group这种芯片SBL的性能不仅表现出有望提高可靠性并降低尺寸和成本的希望，而且还可以实现需要高速操纵，控制和质疑原子和Qubits的新精确实验。Realization in the silicon nitride ultra-low loss platform is adaptable to a wide range of wavelengths from the visible to infrared and enables integration with other components for systems- on-chip solutions for a wide range of precision scientific and engineering applications including quantum sensing, gravit- ometers, atom interferometers, precision metrology, optical atomic clocks, and ultra-low noise microwave 一代。
小分子抑制剂治疗皮肤炎症
实现的里程碑•许可？是•组成了一个开发团队？是•授予专利的EP使用方法。新的专利组成10/2022，3/2023•资金阶段？临床前毒理学，配方，稳定性工作完成1/2023。•临床试验阶段计划开始I阶段Q3 2023价值命题PSOMRI将在2023年将MRI001直接带入1阶段的1/IIA概念验证验证验证验证验证验证验证证明（估计的试验成本为500万美元）。成功将导致有效的未满足需求并且与其他炎症性皮肤疾病相关的疾病的经过验证的资产。拥有经过验证的2阶段系统资产的公司将获得1亿美元至2亿美元的估值，而MRI001有可能每年以全身治疗的价格赚取2.2美元的Bilion。关键出版物Winge等。Rac1激活驱动表皮和免疫细胞之间的病理相互作用。JCI2016。IP状态（专利＃）EP3137084B1（授予）PCT/EP2022/077018（已提交），PCT/EP2022/078899（提交），PCTXX（准备）。团队成员详细介绍Karolinska的MårtenWingeMD博士学位，董事会认证皮肤科医生的Stanford的DOC和DEC和皮肤病学住院医师。联合创始人和董事会成员。Rebecca Szafran医学博士，来自Karolinska Institute专家的创立的独立创业公司，该公司已成功获得许可。联合创始人和董事会成员。斯德哥尔摩大学数学大学的 Ilija Batljan博士。 首席执行官，SBB的创始人兼董事长，SBB是斯堪的纳维亚半岛最大的房地产公司之一。 董事会主席。Ilija Batljan博士。首席执行官，SBB的创始人兼董事长，SBB是斯堪的纳维亚半岛最大的房地产公司之一。 董事会主席。首席执行官，SBB的创始人兼董事长，SBB是斯堪的纳维亚半岛最大的房地产公司之一。董事会主席。
单分子跟踪的高吞吐量平台...
摘要细胞生理学的调节在很大程度上取决于功能不同的蛋白质和细胞成分的相互作用。这些相互作用可能是短暂的或长寿的，但通常会影响蛋白质运动。在细胞环境中测量蛋白质动力学，特别是在扰动蛋白质功能的同时，可以使蛋白质的功能与小分子扰动，可以使关键的相互作用解剖并促进药物发现；但是，目前的方法受到数据采集和分析的吞吐量受到限制。因此，使用超分辨率成像的研究典型地得出了从数十个细胞和一些实验条件的结论。我们通过开发高通量单分子跟踪（HTSMT）平台来解决这些局限性，用于以前所未有的规模（能够成像> 10 6个细胞/天筛选> 10 4化合物）的活细胞中蛋白质动力学的药物解剖。我们应用HTSMT来测量荧光标记的雌激素受体（ER）的细胞动力学，并筛选了一个多样的文库，以识别实时扰动ER功能的小分子。使用这种实验方式，我们确定了确定的命中的效力，途径选择性，目标参与和作用机理。动力学HTSMT实验能够区分ER信号传导的靶向和途径调节剂。综合途径分析概括了已知的ER相互作用伙伴的网络，并提出了潜在的新型，激酶介导的调节机械性。HTSMT的敏感性揭示了ER动力学与ER拮抗剂抑制癌细胞生长的能力之间存在新的相关性。因此，测量蛋白质运动是一种研究蛋白质之间动态相互作用的有力方法，并可能促进新型治疗剂的鉴定和表征。
小分子EGFR抑制剂作为抗癌剂
摘要：表皮生长因子受体（EGFR）是一类受体酪氨酸激酶，也称为ERBB1和HER1。EGFR酪氨酸激酶活性抑制作用被认为是癌症治疗的有前途的治疗策略。从药品特权分子到商业药物的EGFR酪氨酸Ki-Nase（EGFR-TK）的许多小分子抑制剂已被概述。对分子的结构及其作用机理的特定关注。随后进行了讨论的分子的分类。natu-ral和合成，可逆的和不可逆的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂。由EGFR基因过度表达，其可能的分子起源以及其本性引起的各种类型的癌症也被计数。因为EGFR信号传导途径控制细胞的增殖，生长，存活和分化，而突变的EGFR基因过度产生了EGFR蛋白，EGFR蛋白最终导致几种类型的癌症，适当地理解蛋白质结构之间的分子动态，其抑制剂及其抑制作用将导致更有效的EGFR-TKIS，从而可以节省更多的癌症，从而可以节省更多的生命。