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热杀死的结核分枝杆菌诱导受过训练的免疫力Invitro和Invivo在全身或室内施用
摘要训练的免疫（TI）代表了先天免疫细胞的记忆样过程。ti可以用各种化合物（例如真菌B-葡聚糖或结核病疫苗）启动。从未考虑到利用TI防止感染和癌症的临床应用，对新的，简单且易于使用的TI诱导剂的需求日益增长。在这里，我们证明了热杀死的细菌结核（HK MTB）在体外和体内诱导Ti。在人类的单核细胞中，这种效果代表了一个真正受过训练的过程，因为HK MTB赋予针对各种异源挑战的炎症反应，例如脂多糖（Toll-like受体[TLR] 4 Ligand）和R848（TLR7/8 Ligand）（TLR7/8 Ligand）。从机械上讲，HK MTB诱导的Ti依赖于SYK/HIF -1 A依赖性方式的表观遗传机制。在体内，HK MTB在系统地和室内施用时会诱导Ti，而后者产生更健壮的Ti响应。总而言之，我们的研究表明，香港MTB有可能充当粘膜免疫疗法，可以成功诱导训练有素的反应。
研究了分枝杆菌中MEP途径的新型ISPE抑制剂
摘要：在减轻人类病原体伤害的最新努力中，许多生物合成途径已被广泛评估，以抑制病原体生长和确定药物靶标的能力。这种途径的重要产物/靶标之一是等二磷酸。异戊烯基双磷酸是类异型的通用前体，这对于微生物的正常功能至关重要。通常，两种生物合成途径导致异端二磷酸盐的形成：（1）动物中的甲丙酸途径； （2）许多细菌中的非甲酸盐或甲基疫霉素（MEP）以及一些原生动物和植物。由于在哺乳动物细胞中找不到MEP途径，因此它被认为是针对各种人类病原体（包括结核分枝杆菌（M.TB））开发抗菌剂的有吸引力的靶标。在MEP途径中，4-二磷酸2-C-C-甲基-D-雄性激酶（ISPE）磷酸化4-二羟基丁基-2-C-C-甲基-D-鞭毛醇（CDPME）以形成4-二羟基tididyl- 2-甲基 - 2-甲基 - 2-甲基 - 二甲基2-哲学2-磷酸2-磷酸盐（CDP）。通过对接ISPE蛋白进行了针对1500万种化合物的虚拟高通量筛选。我们鉴定出一种活性异位化合物，该化合物显示出酶促活性。也就是说，针对M.TB ISPE的6 µg/ml的IC 50和M.TB（H37RV）的MIC为12 µg/ml。因此，我们设计和合成了类似的新型异构菌化化合物，并将它们针对分枝杆菌进行了测试，观察到5 µg/ml的MIC针对M. Avium。这项研究将为开发针对病原体中MEP途径的新型抗菌剂提供必要的关键见解。
固定后时间的影响
摘要我们分析了迄今为止收集的结核分枝杆菌复合物（MTBC）的最多样化基因组数据集的泛基因组和基因含量调节。MTBC的封闭泛基因组的特征是辅助和特异性基因组的降低，与其克隆性质兼容。然而，随着MTBC基因组的系统发育距离的增加，共享基因家族大大少得多。这种效应仅在种间比较中观察到，而不是SPE内部的CIE，这表明物种特异性的生态特征与基因含量的变化有关。基因丢失是由于基因组缺失和伪源性元素引起的，可驱动基因含量的变异。MTBC物种和谱系之间的这种基因侵蚀也有所不同，即使在结核分枝杆菌中，L2的基因损失比L4更大。我们还表明，系统发育近端并不总是与MTBC中基因含量相关性的良好替代性，因为MyCobacte Rium Africanum L6的基因曲目偏离了其预期的系统发育生物的保守主义。以伪元注释代表的毒力因子的基因破坏大多不是保守的，是MTBC生态型的预测因素。每个MTBC生态型都具有自己的附件基因组，可能受宿主和地理等不同选择压力的影响。重要的是研究基因丧失如何赋予MTBC菌株的新适应性特征。检测到的异质基因损失在阐明负责MTBC中观察到的各种表型的遗传因素方面构成了重大挑战。通过详细介绍特定的基因损失，我们的研究是研究MTBC表型及其免疫逃避策略的研究人员的资源。
耐链霉素结核分枝杆菌的全基因组 DNA 甲基化、转录组和蛋白质组概况
耐链霉素（SM）的结核分枝杆菌（ M . tuberculosis ）是结核病（TB）治疗中关注的焦点，但其具体的耐药机制尚不清楚。本研究主要通过多基因组学的联合分析，对链霉素耐药相关基因进行初步筛选。通过全基因组甲基化、转录组和蛋白质组分析，阐明结核分枝杆菌H37Rv中特定基因与链霉素耐药性的关联。甲基化分析显示，SM耐药组与正常组之间有188个基因存在差异甲基化，其中89个基因为高甲基化，99个基因为低甲基化。功能分析显示，这188个差异甲基化基因富集在74条通路中，多数富集在代谢途径中。转录组分析显示耐药组与正常组之间有516个差异表达基因，其中显著上调和下调的基因分别有263和253个。KEGG分析表明这516个基因富集在79条通路上，大多数基因富集在组氨酸代谢途径，甲基化水平与mRNA丰度呈负相关。蛋白质组分析发现56个差异表达蛋白，其中14个上调，42个下调。此外，通过综合分析获得了3个枢纽基因（coaE、fadE5和mprA）。本研究结果提示，整合的DNA甲基化、转录组和蛋白质组分析可为SM耐药结核分枝杆菌H37Rv的表观遗传学研究提供重要资源。
结核分枝杆菌复合物的估算的祖先参考基因组更好地捕获了基于参考的ALI
收到2023年8月31日； 2023年12月7日接受；于2024年1月4日出版了作者分支：1麦吉尔大学医学系，蒙特利尔，魁北克H4A 3J1，加拿大； 2个细菌共生体进化，加拿大魁北克H7V 1B7，Inrs-Centre-Centre Armand-FrappierSantéBiotechnologie； 3宾夕法尼亚州立大学宾夕法尼亚州立大学动物科学系16802-3500； 4 McGill International TB Center，McGill University，蒙特利尔，魁北克H4A 3S5，加拿大。*信件：路加·哈里森（Luke B.基于参考的对齐；参考基因组。缩写：AIC，Akaike的信息标准； ATCC，美国类型文化收藏；床，浏览器可扩展数据； GATK，基因组分析工具包； Hal，分层对齐； IGV，综合基因组观众； MRCA，最终的共同祖先； MTBC，结核分枝杆菌复合物； NCBI，国家生物技术信息中心； NGS，下一代测序； PGAP，原核基因组注释管道； PHAST，具有空间/时间模型的系统发育分析； Rd，差异区域； RVD，[H37] RV-DETEATION; SNP，单核苷酸多态性； SRA，序列阅读档案； TBD1，结核分枝杆菌 - 特异性缺失1。数据语句：文章或通过补充数据文件中提供了所有支持数据，代码和协议。本文的在线版本可以使用五个补充表和三个补充数据。001165©2024作者
识别和控制结核分枝杆菌 -
疫苗接种对于控制结核病（TB）至关重要，安全，更有效和可及的疫苗针对结核分枝杆菌（MTB）感染至关重要，以实现最终TB策略中设想的TB控制里程碑。TB疫苗的研发面临许多挑战，包括但不限于对最有用的抗原的不良知识，可以优先考虑作为潜在的候选疫苗，缺乏保护的定义相关性，以及对MTB感染的细胞在Vivo中的解剖学和细胞位置的不完全了解。与国立过敏和感染性疾病研究所（NIAID）合作，将新结核病疫苗（WGNV）的Stop TB TB合作伙伴工作组（NIAID）合作，汇总了TB疫苗R＆D的进度，挑战和机遇。在本报告中，我们总结了会议的关键主题和讨论，强调了结核病疫苗研究的进度和差距。
靶向纳米孔测序技术检测支气管肺泡灌洗液标本中结核分枝杆菌的初步评估
结核病（TB）是由结核分枝杆菌（M.tb）引起的传染病，对人类健康构成重大威胁。根据世界卫生组织（WHO）2021年全球结核病年度报告，中国估计有结核病病例约78万，估计结核病发病率约为每10万人55例，在30个结核病高负担国家中，中国估计结核病发病率位居第三位，低于印度尼西亚和印度。中国结核病病原体阳性率仅为58%（World Health O，2022）。因此，快速、准确的临床诊断方法对提高结核病诊断水平、治疗结核病患者、防止结核病传播至关重要。目前，在结核分枝杆菌（M.tb）的通用检测临床诊断方法中，AFB涂片具有检测方法快捷、简便、费用低廉的优势，但病原体阳性率低，M.tb.结核分枝杆菌培养时间长，无法满足临床快速诊断的要求。基于结核分枝杆菌培养的表型药敏试验（DST）受到生物安全、培养时间长及使用抗结核药物后培养率下降的影响。结核分枝杆菌生长缓慢的特点使得该方法耗时长、且由于培养不良或微生物污染等原因导致结果不确定，不能满足临床快速诊断的要求。快速准确地检测结核分枝杆菌样本和快速诊断耐药结核病是有效控制耐药结核病流行的关键。结核分枝杆菌的耐药表型主要通过多个基因的染色体突变来确认（Gygli et al.，2017）。例如，编码RNA聚合酶b亚基的rpoB基因突变导致的利福平耐药是结核分枝杆菌中最常见的基因突变。Xpert MTB/RIF检测采用半嵌套PCR直接从痰中检测结核分枝杆菌和rpoB基因突变。Xpert MTB/RIF最初于2010年被WHO推荐用于结核病诊断，但对于细菌载量较低的样本，Xpert MTB/RIF的检测结果灵敏度较低。此外，该检测只能检测利福平耐药突变，而不能报告突变类型。随着近年来新一代测序（NGS）的快速发展，WHO推荐使用NGS检测结核分枝杆菌复合群（MTBC）的耐药相关突变，并有针对性地采用高通量测序
使用有针对性的纳米孔测序快速诊断出海洋分枝杆菌感染：病例报告
海藻分枝杆菌（M. Marinum）是一种无结核分枝杆菌（NTM），可以在水生动物和人类中引起感染性疾病。基于培养的病原体检测是诊断NTM感染的金标准。但是，这种方法是耗时的，对于挑剔的生物来说，阳性率低。牛津纳米孔奴才测序是一种新兴的第三代测序技术，可以直接以培养的方式序列DNA或RNA，并提供快速的微生物识别。进一步的好处包括低成本，短时间的时间，读取长度和小设备尺寸。纳米孔测序在评估耐药性，微生物的临床鉴定和监测感染性疾病方面起着至关重要的作用。使用纳米孔测序的一些关于结核分枝杆菌（MTB）的报告已发表，但是，关于NTM的报告很少，例如M. Marinum。在这里，我们报告了使用纳米孔测序诊断纳米孔测序。
功能化树枝状聚合物以将生物活性分子靶向递送至巨噬细胞：结核分枝杆菌感染的潜在治疗方法——综述
摘要：结核病 (TB) 是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，该结核分枝杆菌在人类肺泡巨噬细胞内复制。这种疾病在世界范围内导致大量发病率和死亡率。根据世界卫生组织的数据，2021 年有 140 万人死于这种疾病。这表明，尽管现代医学取得了进步、诊断技术得到了改进，并且药物敏感性测试也得到了发展，但结核病仍然是全球公共卫生的威胁。从这个意义上讲，宿主导向疗法可能为治愈结核病提供一种新方法，而 miRNA 的表达与各种炎症介质浓度的变化有关，而这些炎症介质的浓度是结核分枝杆菌感染病理生理学的原因。因此，施用 miRNA 可能有助于调节生物体的免疫反应。然而，直接施用 miRNA，如果没有充分封装，会使核酸暴露于胞浆核酸酶的活性中，从而限制其应用。树枝状聚合物是一类高度分支的分子，具有明确的结构和分支构象，可产生有利于物理固定的空腔和允许与目标分子发生化学相互作用的功能基团。此外，树枝状聚合物可以很容易地进行功能化，以靶向不同的细胞，其中包括巨噬细胞。从这个意义上讲，各种研究都提出了使用不同的细胞受体作为靶分子，将树枝状聚合物瞄准巨噬细胞，从而将药物或核酸释放到目标细胞中。基于这些考虑，本综述的主要目标是全面探索功能化树枝状聚合物作为 miRNA 和其他治疗剂进入巨噬细胞的递送载体的潜力。这项工作旨在深入了解功能化树枝状聚合物作为结核病治疗的创新方法的应用，重点关注它们靶向和递送治疗物质到巨噬细胞的能力。
结核分枝杆菌激活 MDA5 RNA 传感通路促进先天免疫颠覆和病原体存活
引言结核病 (TB) 仍然是一项严重的健康挑战，仅在 2021 年全球就造成约 150 万人死亡 (1)。结核分枝杆菌 (M . tuberculosis) 具有极强的人类适应性，通过尚不完全了解的免疫破坏机制在巨噬细胞内存活。肺巨噬细胞最初吞噬结核分枝杆菌会激活由种系编码的模式识别受体 (PRR) 组成的胞浆监视途径，导致 I 型干扰素 (IFN) 和促炎细胞因子产生增加、炎症小体活化和自噬 (2–4)。我们实验室和其他实验室的研究表明，结核分枝杆菌 DNA 和分枝杆菌衍生的环状二核苷酸可激活胞浆 DNA 传感途径 (5–8)，从而驱动 I 型 IFN 的表达。虽然已经广泛研究了细胞浆病毒 RNA 在先天免疫感应中的作用，但细菌 RNA 对疾病发病机制的贡献尚不明确 (9)。最典型的 RIG-I 样受体 (RLR) 家族成员 RIG-I 和黑色素瘤分化因子 5 (MDA5) 包含一个中央 ATPase 含 DExD/H-box 解旋酶结构域和一个 C 末端阻遏物结构域，这两个结构域均参与 RNA 结合 (10, 11)。通过 RNA 结合激活后，2 个串联 caspase 激活和募集结构域 (CARD) 与衔接子线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 相互作用，介导 NF- κ B 和 IFN 调节因子 (IRF) 的诱导以及随后 IFN 刺激基因 (ISG) 的表达 (12–14)。尽管结构相似，RLR 检测的 RNA 种类往往不同，这些 RNA 种类往往具有病原体特异性，但不一定相互排斥 (11, 15)。越来越多的证据表明，RIG-I 在结核分枝杆菌感染的 I 型干扰素反应中起着非冗余作用 (16–18)，它通过与特定的结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，这些转录本利用分枝杆菌 ESX-1 分泌系统进入巨噬细胞胞质 (16)。我们最近发现，结核分枝杆菌 RNA 转录本能够通过与特定结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，从而进入巨噬细胞胞质。