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肺部和脑部感染中对结核分枝杆菌的独特抗体反应
结核分枝杆菌是结核病 (TB) 的病原体，仍然是全球健康负担。虽然结核分枝杆菌主要是一种呼吸道病原体，但它可以扩散到其他器官，包括大脑和脑膜，导致结核性脑膜炎 (TBM)。然而，人们对导致跨器官差异疾病的免疫机制知之甚少。人们的注意力集中在控制肺部结核分枝杆菌的 T 细胞反应差异上，但新出现的数据指出抗体作为疾病控制的生物标志物和抗菌分子发挥着作用。鉴于人们对血脑屏障跨区室抗体反应的认识日益加深，我们在此表征了 TBM 中血液和脑区室的抗体谱，并确定肺部结核分枝杆菌感染 (肺结核) 和 TBM 之间结核分枝杆菌特异性体液免疫反应是否不同。采用高通量系统血清学方法，我们深入分析了 HIV 阴性成人肺结核 ( n = 10) 和 TBM ( n = 60) 患者针对 10 种不同结核分枝杆菌抗原（包括脂阿拉伯甘露聚糖 (LAM) 和纯化蛋白衍生物 (PPD)）的抗体反应。抗体研究包括免疫球蛋白同种型 (IgG、IgM、IgA) 和亚类水平 (IgG1–4) 的分析以及结核分枝杆菌特异性抗体结合 Fc 受体或 C1q 并激活先天免疫效应功能（补体和自然杀伤细胞活化；单核细胞或中性粒细胞吞噬作用）的能力。机器学习方法被用于表征 TBM 中的血清和 CSF 反应，确定与疾病严重程度相关的预后因素，并确定区分 TBM 和肺结核的关键抗体特征。在患有 TBM 的个体中，我们发现脑脊液特异性抗体谱标志着针对结核分枝杆菌的独特且区室化的体液反应，其特征是结核分枝杆菌特异性抗体的富集，这些抗体能够强效激活补体并驱动单核细胞和中性粒细胞的吞噬作用，所有这些都与表现时的 TBM 严重程度较低有关。此外，与患有肺结核的个体相比，患有 TBM 的个体血清中存在结核分枝杆菌特异性抗体，激活单核细胞吞噬作用的能力增强，尽管 IgG 滴度和 Fc γ 受体结合能力较低。总的来说，这些数据表明体液反应在功能上有所不同，具体取决于感染部位（即肺部与大脑），并表明 TBM 中脑脊液内存在高度区室化的结核分枝杆菌特异性抗体反应。此外，我们的结果表明，吞噬作用和补体介导的抗体可能促进神经病理学减弱和 TBM 疾病减轻。
传播了分枝杆菌鸟类复杂疾病
鸟分枝杆菌复合物（MAC）的生物在环境中无处不在。1-6在当前的时代中，鸟杆菌是> 95％的HIV患者的病因学剂，患有先进的免疫抑制，他们获得了传播的MAC疾病。4,7-12较新的细菌打字技术表明，艾滋病毒患者引起菌血症的生物是多种物种，包括M. avium subspecies hominissuis和M. colombiense和其他非MAC物种，包括GENAVENSE，M. gENAVENSE，M。KANSASASII，M。KANSASII，M。SIMIAE，M。SIMIAE，M。MYCEGENICUM和MYCEGENICUM等。13-16这些包括历史上所谓的传播Mac。估计有7％至12％的艾滋病毒成年人先前已感染了MAC，尽管疾病率在不同的地理位置有所不同。尤其是2,4,8,11,12，在美国和欧洲，与资源有限的环境相比，艾滋病毒患者的传播MAC在美国和欧洲的描述频率更高。17
全基因组测序的遗传多样性，传播动力学和抗药性突变，在西部埃塞俄比亚西部肺外结核病患者中分离出的结核分枝杆菌
结核病（TB）是全球第二大流行的疾病，仅次于冠状病毒病（Covid-19）。全球，2022年，大约有1060万人因结核病生病，反映了2020年增长4.5％。中，有130万人死于结核病，其中包括与人类免疫缺陷病毒（HIV）共同感染的病例（1）。虽然肺结核（PTB）主要影响肺部，但肺外结核病（EPTB）涉及体内其他器官和组织（2）。根据WHO，EPTB占2020年全球新的和复发性结核病病例的16％。在埃塞俄比亚，两种形式的结核病构成了重大的公共卫生威胁，在EPTB案件方面，该国在全球范围内排名第三，超过了许多其他地区观察到的PTB负担（3）。值得注意的是，在2020年，EPTB占埃塞俄比亚报告的病例的30％（4）。
丙戊酸的致致致造性：可以逆转其可能的...
一名54岁的妇女在右侧食指的远端，在初级保健中心出现了一个为期3周的无痛性病变，该病变随着溃疡和排出而进行（图1A）。她很健康，在一家淡水鱼宠物店里工作，用双手压碎蜗牛，与池塘水接触，清洁鱼缸和喂养动物。给予阿莫西林 - 克拉烷酸盐的经验治疗7天。由于缺乏反应，一个月后进行了第一次活检，报告了肉芽肿，部分坏死性炎症过程（图2）。互补的污渍没有显示微生物；来自固定组织的分枝杆菌或巴托氏菌的分子测试为阴性。卫星病变出现在同侧前臂中（图1b），没有对强力霉素的经验治疗10天，而克罗西克林则持续7天。病人被转诊给我们的医院。她的状态良好，没有发烧，淋巴结肿大或内脏肿大。
脾边缘区B细胞通过塑造细胞因子模式和细胞介导的免疫
Chen-Yu Tsai，1 Myo OO，1 Jih Hou Peh，2 Benjamin C.M.Yeo，3 Ariel Aptekmann，1 Bernett Lee，4,5,6 Joe J.J. Liu, 2 Wen-Shan Tsao, 1 Thomas Dick, 1,7 Katja Fink, 4 and Martin Gengenbacher 1,7,8, * 1 Center for Discovery and Innovation (CDI), Hackensack Meridian Health, 111 Ideation Way, Nutley, NJ 07110, USA 2 Biosafety Level 3 Core, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (NUS), Level 15, Centre for Translational Medicine (MD6), NUS, 14 Medical Drive, Singapore 117599, Singapore 3 Infectious Diseases Translational Research Programme and Department of Medicine, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (NUS), Level 2, Blk MD4, 5 Science Drive 2, Singapore 117545, Singapore 4 Singapore Immunology Network (SIgN), Agency for Science Technology and Research, Biopolis, 8A Biomedical Grove, Level 3 & 4, Immunos Building, Singapore 138648, Singapore 5 Centre for Biomedical Informatics, Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, 50 Nanyang Avenue, Singapore 639798, Singapore 6 A*STAR Infectious Diseases Labs, Agency for Science, Technology and Research, 8A Biomedical Grove #05-13, Immunos,新加坡138648，新加坡7 Hackensack Meridian医学院，Nutley，NJ 07110，美国8铅联系 *通信 *通信：martin.gengenbacher@gmail@gmail.comYeo，3 Ariel Aptekmann，1 Bernett Lee，4,5,6 Joe J.J. Liu, 2 Wen-Shan Tsao, 1 Thomas Dick, 1,7 Katja Fink, 4 and Martin Gengenbacher 1,7,8, * 1 Center for Discovery and Innovation (CDI), Hackensack Meridian Health, 111 Ideation Way, Nutley, NJ 07110, USA 2 Biosafety Level 3 Core, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (NUS), Level 15, Centre for Translational Medicine (MD6), NUS, 14 Medical Drive, Singapore 117599, Singapore 3 Infectious Diseases Translational Research Programme and Department of Medicine, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore (NUS), Level 2, Blk MD4, 5 Science Drive 2, Singapore 117545, Singapore 4 Singapore Immunology Network (SIgN), Agency for Science Technology and Research, Biopolis, 8A Biomedical Grove, Level 3 & 4, Immunos Building, Singapore 138648, Singapore 5 Centre for Biomedical Informatics, Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University, 50 Nanyang Avenue, Singapore 639798, Singapore 6 A*STAR Infectious Diseases Labs, Agency for Science, Technology and Research, 8A Biomedical Grove #05-13, Immunos,新加坡138648，新加坡7 Hackensack Meridian医学院，Nutley，NJ 07110，美国8铅联系 *通信 *通信：martin.gengenbacher@gmail@gmail.com
Ag85B 与 c-di-AMP 作为粘膜佐剂对小鼠持续性结核分枝杆菌感染具有免疫治疗作用
结核病 (TB) 是由结核分枝杆菌引起的，是全球单一感染病原体导致死亡的主要原因。结核分枝杆菌感染还可能导致临床慢性感染，称为潜伏性结核感染 (LTBI)。与目前有限的治疗方法相比，几种亚单位疫苗表现出免疫治疗效果，并被纳入临床试验。在本研究中，Ag85B 亚单位疫苗与新型粘膜佐剂 c-di-AMP (Ag85B:c-di-AMP) 经鼻腔内注射给持续性结核分枝杆菌 H37Ra 感染小鼠模型，该模型也表现出 LTBI 的无症状特征。与Ag85B免疫相比，Ag85B:c-di-AMP疫苗接种诱导了更强的体液免疫反应，显著更高的CD4 + T细胞募集，增强了肺中Th1/Th2/Th17谱反应，减轻了肺病理损害，并降低了小鼠体内的结核分枝杆菌负荷。总之，Ag85B:c-di-AMP黏膜途径免疫对持续性结核分枝杆菌H37Ra感染具有免疫治疗作用，而c-di-AMP作为一种有希望的潜在黏膜佐剂，可进一步用于持续性结核分枝杆菌感染以及LTBI的治疗或预防疫苗策略。
在秘鲁耐多药结核病高发区常规条件下对结核分枝杆菌进行全基因组测序
全基因组测序 (WGS) 是全球抗击结核病 (TB) 的一个有前途的工具。本研究的目的是评估在秘鲁耐多药结核病热点地区常规使用 WGS 检测耐药标志物和传播簇的情况。为此，前瞻性地选择了来自利马和卡亚俄的 140 种耐药结核分枝杆菌菌株，并同时通过常规（GenoType MTBDR sl 和 BACTEC MGIT）和 WGS 工作流程进行处理。根据世界卫生组织突变目录确定耐药性。计算了利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、莫西沙星、左氧氟沙星、阿米卡星和卷曲霉素的 WGS 和 BACTEC 结果之间的一致性。使用不同的单核苷酸多态性差异截止值确定传播簇。 100% (140/140) 的菌株对 13 种抗结核药物具有有效的 WGS 结果。然而，最终确定的表型 BACTEC MGIT 结果的可用性因药物而异，七种比较药物的无效结果为 10-17%。获得全套药物 WGS 结果的中位时间为 11.5 天，而常规工作流程为 28.6-52.6 天。比较药物的 WGS 和 BACTEC MGIT 的总体分类一致性为 96.5%。除莫西沙星外，Kappa 指数良好 (0.65 k 1.00)，但所有病例的敏感性和特异性值都很高。 97.9% (137/140) 的菌株仅具有一个亚谱系（134 株属于“谱系 4”，3 株属于“谱系 2”），2.1% (3/ 140) 为混合菌株，呈现两个不同的亚谱系。5、10 和 12 个 SNP 截止值的聚类率分别为 3.6% (5/ 140)、17.9% (25/140) 和 22.1% (31/140)。综上所述，常规 WGS 对检测对当前主要抗结核药物的耐药性具有很高的诊断准确性，可通过一次分析获得结果，并有助于迅速切断秘鲁耐药结核病的传播链。
田地注释：墨西哥干细胞治疗诊所的腹腔外分枝杆菌的潜在爆发 - 亚利桑那州和科罗拉多州的干细胞治疗诊所，2022年，2022年
所有作者均已完成并提交了国际医学期刊编辑委员会编辑表，以披露潜在的利益冲突。Reeti Khare报告了对临床实验室标准研究所抗菌工作组的无偿参与，她的实验室确实为Insmed，Inc。，Redhill Biopharma，Paratek Pharmaceuticals，AN2 Therapeutics，Spero Theraphitics，Spero Therapheutics和Mannkind Corpority合同。David E. Griffith报告了Insmed，Inc。，AN2 Therapeutics和Paratek Pharmaceuticals的咨询费； Insmed，Inc。的付款或酬金；并参与NOMAB的数据安全监测板：肿瘤分枝杆菌肺部疾病和Mannkind Corporation的雾化一氧化氧化物：Clofzimine吸入的肺部无结核分枝杆菌疾病。Charles L. Daley报告了AN2 Therapeutics，Bugworks，Insmed，Inc。，Juvabis，Paratek Pharmaceuticals，Cystic纤维化基金会，食品和药物管理局，以患者为中心的成果研究所以及国家健康研究所的机构支持；从Genentech和Pfizer收到咨询费；参与渥太卡，Bill和Melinda Gates Foundation和Eli Lilly的数据安全监控板；并参与AN2 Therapeutics的咨询委员会，阿斯利康，Hyfe，Insmed，Inc。，Mannkind Corporation，Matinas Biopharma，Nob Hill Therapeutics，Paratek Pharmaceuticals，Spero Therapeutics和Zambon。 没有披露其他潜在的利益冲突。Charles L. Daley报告了AN2 Therapeutics，Bugworks，Insmed，Inc。，Juvabis，Paratek Pharmaceuticals，Cystic纤维化基金会，食品和药物管理局，以患者为中心的成果研究所以及国家健康研究所的机构支持；从Genentech和Pfizer收到咨询费；参与渥太卡，Bill和Melinda Gates Foundation和Eli Lilly的数据安全监控板；并参与AN2 Therapeutics的咨询委员会，阿斯利康，Hyfe，Insmed，Inc。，Mannkind Corporation，Matinas Biopharma，Nob Hill Therapeutics，Paratek Pharmaceuticals，Spero Therapeutics和Zambon。没有披露其他潜在的利益冲突。Minh-Vu H. Nguyen报告收到了俄勒冈州健康与科学大学（OHSU）的酬金，以在非结核的Mycobacteria Research Consortium（NTMRC）2023的介绍中进行演讲；支持来自国家犹太人健康的2023年IDWeek 2023和2023年美国胸腔协会的支持；并支持从OHSU前往NTMRC 2023的旅行。
阐明石墨烯量子点对结核分枝杆菌感染的潜力
基于碳的纳米材料（CNM）治疗，尤其是石墨烯 - 氧化物（GO）已经显示出对分枝杆菌的有希望的活性（De Maio等，2019）。即使GO没有显示直接的杀菌活性，它也能够将分枝杆菌置于网中，从而干扰正常的巨噬细胞感染（De Maio等，2019）。此外，由于活性氧（ROS）产生的增加，二线抗TB药物LineZolid的共同给药导致了协同的抗MTB效应（De Maio等人，2020年）。然而，GO板与异念珠菌或amikacin的相互作用干扰并阻碍了抗生素活性（De Maio等，2020）。此外，当基于外周血单核细胞的MTB感染模型中使用GO时，我们观察到控制分枝杆菌复制的失败，这在很大程度上是由于抗单核细胞和CD4 T细胞的毒性（Salustri et al。，2023）。
摘要该研究采用计算策略来识别对结核分枝杆菌FTSZ的潜在抑制剂，这是一种关键的细胞分裂
摘要该研究采用计算策略来鉴定对结核分枝杆菌FTSZ的潜在抑制剂，这是一种关键的细胞分裂蛋白。对FTSZ的晶体结构进行了精心验证，是基于药效团的虚拟筛选和随后的分子对接模拟的基础。piperine是一种源自黑胡椒的天然配体，指导了三分药团模型的开发，该模型成功筛选了多种化学数据库。十种顶级化合物以有希望的药效分数出现，证明了与FTSZ结合位点的潜在相互作用。分子对接模拟揭示了特定化合物，包括Zinc000012440615和Zinc000014658239，分别显示出对口袋C5和C1的一致偏好。FTSZ的结构分析揭示了一套不同的口袋（C1 – C5），其体积和尺寸不同，强调了蛋白质结构的复杂性。这些发现为潜在的抑制剂提供了至关重要的见解，以进一步实验验证和针对结核分枝杆菌的药物开发。关键词：结核分枝杆菌，FTSZ蛋白，分子对接，药物团筛查，计算药物发现，杂氨酸，晶体结构验证，虚拟筛选，铅化合物，袋装分析。国际药品保证杂志。2024; 15（1）：351-356。支持来源：零。利益冲突：无国际药品保证杂志（2024）； DOI: 10.25258/ijpqa.15.1.56 How to cite this article: Deore S, Wagh V, Thube U, Kayande N, Tare H. In-silico Discovery of Potential Mycobacterium tuberculosis Cell Division Protein FtsZ Inhibitors: A Natural Ligand Piperine-Derived 3-Point Pharmacophore Screening and Structure-Guided Blind Docking Study.