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无抗分枝杆菌肺疾病是由分枝杆菌复合物引起的：开发治疗药物
I.引言本指南的目的是协助赞助商进行药物2的临床开发，以治疗由分枝杆菌（MAC）引起的非结核分枝杆菌肺疾病（NTM-PD）。具体来说，本指南涉及食品药物管理局（FDA）关于临床试验设计问题，试验人群的选择以及治疗幼稚和难治性NTM-PD的当前思维。在FDA公共研讨会上讨论了新药治疗NTM-PD的临床试验的设计。3本指南不包含对统计分析或临床试验设计的一般问题的讨论。这些主题在国际统一委员会（ICH）行业E9临床试验统计原理（1998年9月），E9（R1）临床试验的统计原理：附录：附录：临床试验中的估计和敏感性分析（2021年5月2021日），以及对照组和相关问题的临床试验中（5月2001年）（2001年5月2001年）。4此外，该指南并未解决旨在治疗由MAC以外病原体引起的NTM-PD患者的药物，因为这些患者的临床特征可能与MAC引起的NTM-PD患者不同。赞助商对
使用有针对性的纳米孔测序快速诊断出海洋分枝杆菌感染：病例报告
海藻分枝杆菌（M. Marinum）是一种无结核分枝杆菌（NTM），可以在水生动物和人类中引起感染性疾病。基于培养的病原体检测是诊断NTM感染的金标准。但是，这种方法是耗时的，对于挑剔的生物来说，阳性率低。牛津纳米孔奴才测序是一种新兴的第三代测序技术，可以直接以培养的方式序列DNA或RNA，并提供快速的微生物识别。进一步的好处包括低成本，短时间的时间，读取长度和小设备尺寸。纳米孔测序在评估耐药性，微生物的临床鉴定和监测感染性疾病方面起着至关重要的作用。使用纳米孔测序的一些关于结核分枝杆菌（MTB）的报告已发表，但是，关于NTM的报告很少，例如M. Marinum。在这里，我们报告了使用纳米孔测序诊断纳米孔测序。
深度学习驱动的细菌细胞学分析以确定结核分枝杆菌的抗菌机制
结核病 (TB) 是由结核分枝杆菌引起的，仍然是全球健康的重大威胁，估计 2022 年将影响 1060 万人。耐多药和广泛耐药菌株的出现迫使人们开发新型有效药物。加快确定这些药物的作用机制 (MOA) 对于推进结核病治疗至关重要。本研究介绍了 MycoBCP，这是针对结核分枝杆菌量身定制的独特细菌细胞学分析 (BCP)，利用 BCP 中的卷积神经网络 (CNN) 来克服传统图像分析技术带来的挑战。使用 MycoBCP，我们分析了各种抗菌化合物对结核分枝杆菌的形态学影响，捕捉广泛的模式而不是依赖精确的细胞分割。这种方法避免了结核分枝杆菌中普遍存在的细胞聚集和染色不均匀等问题。在盲测中，MycoBCP 准确识别了 96% 化合物的作用机理，只有一次错误分类，即利福布汀，它被错误地归类为影响翻译而不是转录。转录和翻译抑制产生的相似形态表明需要进一步改进以更有效地区分它们。将 MycoBCP 应用于一系列抗结核药物，成功识别了已知的作用机理并揭示了独特的作用，证明了其在早期药物发现和开发中的实用性。我们的研究结果强调了基于 CNN 的 BCP 在提高作用机理测定的准确性和效率方面的潜力，特别是对于结核分枝杆菌等具有挑战性的病原体。MycoBCP 代表了结核病药物开发的重大进步，为高通量筛选抗菌化合物提供了一种强大且适应性强的方法。
使用增强型细胞破碎协议改进结核分枝杆菌的 MALDI-TOF MS 鉴定
摘要：结核分枝杆菌是导致结核病的微生物，这种疾病影响着全世界数百万人。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 (MALDI-TOF MS) 是一种快速、可靠且经济高效的微生物鉴定方法，已用于鉴定分枝杆菌分离株。然而，分枝杆菌细胞壁富含脂质，这使得获取蛋白质进行 MALDI-TOF MS 分析变得困难。在本研究中，比较了两种细胞制备方案：MALDI-TOF 仪器制造商 Bruker Daltonics 推荐的 MycoEx 和本文描述的 MycoLyser 方案，后者使用 MagNA Lyser 仪器通过乙醇增强细胞破碎。使用两种方案对结核分枝杆菌 H37Rv 菌株进行细胞破碎和蛋白质提取步骤，并比较 MALDI-TOF MS 结果。MycoLyser 方案可以提高结核分枝杆菌的 Biotyper 鉴定率，因为使用此方案获得的 log(score) 值大多≥1.800，并且明显高于经过 MycoEx 处理的 log(score) 值。考虑到布鲁克标准，鉴定可靠性也提高了。鉴于这些结果，可以得出结论，MycoLyser 分枝杆菌细胞破碎和蛋白质提取方案提高了 MALDI-TOF MS 方法鉴定结核分枝杆菌的效率。
使用工程化的 CRISPR RNA 引导胞苷脱氨酶对结核分枝杆菌进行可编程碱基编辑
耐多药结核分枝杆菌 ( Mtb ) 感染严重危害全球人类健康，迫切需要新的治疗策略。高效的基因组编辑工具有助于识别参与细菌生理、发病机制和耐药机制的关键基因和途径，从而有助于开发耐药结核病的新疗法。在这里，我们报告了一个双质粒系统 MtbCBE，用于灭活基因并在 Mtb 中引入点突变。在该系统中，辅助质粒 pRecX-NucS E107A 表达 RecX 和 NucS E107A 以抑制 RecA 依赖性和 NucS 依赖性的 DNA 修复系统，碱基编辑质粒 pCBE 表达结合胞苷脱氨酶 APOBEC1、Cas9 切口酶 (nCas9) 和尿嘧啶 DNA 糖基化酶抑制剂 (UGI) 的融合蛋白。这两个质粒共同实现了结核分枝杆菌基因组中所需位点处 G:C 到 A:T 碱基对的有效转换。碱基编辑系统的成功开发将有助于阐明结核分枝杆菌致病机理和耐药性的分子机制，并为开发其他微生物的碱基编辑工具提供重要启发。
通过化学抑制 4′-磷酸泛酰-l-半胱氨酸合成酶 (CoaB) 活性来靶向结核分枝杆菌 CoaBC
摘要：辅酶 A (CoA) 是所有活细胞中普遍存在的辅助因子，据估计多达 9% 的细胞内酶促反应都需要它。结核分枝杆菌 (Mtb) 依靠自身生物合成 CoA 的能力来满足依赖这种辅因子发挥活性的无数酶促反应的需要。因此，CoA 生物合成途径被认为是新型结核病药物靶点的潜在来源。在之前的工作中，我们在体内和体外通过基因验证了 CoaBC 是 Mtb 的杀菌药物靶点。在这里，我们描述了化合物 1f 的鉴定，它是双功能 Mtb CoaBC 的 4′-磷酸泛酰-L-半胱氨酸合成酶 (PPCS；CoaB) 结构域的小分子抑制剂，并表明该化合物在 Mtb 中表现出靶向活性。发现化合物 1f 对 CoaBC 的抑制作用与 4 ' - 磷酸泛酸（CoaB 催化反应的底物）不具竞争性。此外，野生型 Mtb H37Rv 在暴露于化合物 1f 后进行的代谢组学分析产生了与泛酸和 CoA 生物合成扰动一致的特征。作为首次报道的 Mtb CoaBC 直接小分子抑制剂，该抑制剂具有靶向选择性全细胞活性，本研究证实了 CoaBC 的药物可行性，并从化学上验证了该靶点。关键词：结核病、药物发现、辅酶 A、CoaBC
结核分枝杆菌感染驱动的泡沫巨噬细胞及其作为宿主导向治疗靶点在结核病控制中的意义
结核病 (TB) 是继感染结核分枝杆菌 (Mtb) 之后导致全球死亡的主要原因，2018 年报告有 150 万人死于该病。一旦吸入结核杆菌，肺泡和间质巨噬细胞就会感染结核分枝杆菌，并分化为含脂质的泡沫巨噬细胞，导致肺部炎症。因此，含脂质的泡沫巨噬细胞的存在是结核肉芽肿的标志；这些感染结核分枝杆菌的泡沫巨噬细胞是结核分枝杆菌生存的主要环境。结核病发病机制的命运很可能取决于感染结核分枝杆菌的巨噬细胞功能的改变，这些巨噬细胞会引发和介导结核病相关的肺部炎症。由于感染结核分枝杆菌的泡沫巨噬细胞在结核分枝杆菌的发病机制中起着核心作用，因此它们可能在开发针对宿主的结核病治疗中发挥重要作用。本文总结并讨论了目前对肺泡和间质巨噬细胞在调节结核分枝杆菌感染引起的免疫反应方面的变化的理解。还总结了结核分枝杆菌感染或毒力因子后脂质载泡沫巨噬细胞的代谢重编程。此外，我们还回顾了体外、体内和临床研究中针对免疫反应和代谢途径的治疗干预措施。这篇综述将进一步加深我们对结核分枝杆菌感染的泡沫巨噬细胞的理解，这些细胞既是结核分枝杆菌的主要生态位，也是治疗结核病的靶点。
结核分枝杆菌激活 MDA5 RNA 传感通路促进先天免疫颠覆和病原体存活
引言结核病 (TB) 仍然是一项严重的健康挑战，仅在 2021 年全球就造成约 150 万人死亡 (1)。结核分枝杆菌 (M . tuberculosis) 具有极强的人类适应性，通过尚不完全了解的免疫破坏机制在巨噬细胞内存活。肺巨噬细胞最初吞噬结核分枝杆菌会激活由种系编码的模式识别受体 (PRR) 组成的胞浆监视途径，导致 I 型干扰素 (IFN) 和促炎细胞因子产生增加、炎症小体活化和自噬 (2–4)。我们实验室和其他实验室的研究表明，结核分枝杆菌 DNA 和分枝杆菌衍生的环状二核苷酸可激活胞浆 DNA 传感途径 (5–8)，从而驱动 I 型 IFN 的表达。虽然已经广泛研究了细胞浆病毒 RNA 在先天免疫感应中的作用，但细菌 RNA 对疾病发病机制的贡献尚不明确 (9)。最典型的 RIG-I 样受体 (RLR) 家族成员 RIG-I 和黑色素瘤分化因子 5 (MDA5) 包含一个中央 ATPase 含 DExD/H-box 解旋酶结构域和一个 C 末端阻遏物结构域，这两个结构域均参与 RNA 结合 (10, 11)。通过 RNA 结合激活后，2 个串联 caspase 激活和募集结构域 (CARD) 与衔接子线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 相互作用，介导 NF- κ B 和 IFN 调节因子 (IRF) 的诱导以及随后 IFN 刺激基因 (ISG) 的表达 (12–14)。尽管结构相似，RLR 检测的 RNA 种类往往不同，这些 RNA 种类往往具有病原体特异性，但不一定相互排斥 (11, 15)。越来越多的证据表明，RIG-I 在结核分枝杆菌感染的 I 型干扰素反应中起着非冗余作用 (16–18)，它通过与特定的结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，这些转录本利用分枝杆菌 ESX-1 分泌系统进入巨噬细胞胞质 (16)。我们最近发现，结核分枝杆菌 RNA 转录本能够通过与特定结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，从而进入巨噬细胞胞质。
抽象背景：结核病或结核病是结核分枝杆菌复合物引起的疾病。有几种合并症
抽象背景：结核病或结核病是结核分枝杆菌复合物引起的疾病。感染了结核病或结核病时，有几种合并症患有严重性和死亡，即高血压，糖尿病，心血管疾病，慢性肾脏疾病，脑血管疾病和其他疾病。这项研究旨在估计接受合并症糖尿病治疗的结核病患者的死亡风险，并进行了先前作者进行的基本研究的荟萃分析。受试者和方法：这是一项系统的综述和荟萃分析，与以下PICO：人口：结核病患者。干预：慢性糖尿病的合并症。比较：没有合并症糖尿病。结果：死亡。本研究中使用的文章是从三个数据库中获得的，即Google Scholar，PubMed和Science Direct。搜索文章“结核病”或tbc和“糖尿病”或DM和死亡率或死亡的键 - 包括2007年至2021年的同类研究设计，并报告了调整后的优势比（AOR）。文章选择是通过使用Prisma流程图完成的。使用Review Manager 5.3应用程序分析文章。结果：选择了从美国，欧洲，非洲和亚洲接受治疗的结核病患者进行的12项队列研究，以进行系统的审查和荟萃分析。结论：糖尿病合并症增加了接受治疗的结核病患者死亡的风险。ir。收集的数据显示，与没有合并症的慢性肾脏疾病的Covid-19患者相比，接受合并症糖尿病治疗的结核病患者的死亡风险为1.68倍（AOR = 1.68; 95％CI = 1.42至1.42至1.99; P <0.001）。关键词：糖尿病，结核病，死亡率来信：Hakim Anasulfalah。公共卫生硕士课程，JL塞贝拉斯·马雷特大学。Sutami 36a，Surakarta 57126，Jawa Tengah。电子邮件：anasulfalah75@gmail.com。手机：085602655400。认为这是：Anasulfalah H，Tamtomo DG，Murti B（2022）。糖尿病合并症对接受结核病治疗的结核病患者死亡率风险的影响：一项荟萃分析。J Epidemiol公共卫生。07（04）：441-453。 https://doi.org/10.26911/jepublichealth.2022.07.04.03。
驱动因素和多样性的DNA腺嘌呤甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酸酯复合物临床分离株
摘要这项研究组装了93种结核分枝杆菌复合物（MTBC）分离株的DNA腺嘌呤甲基组，并从7个谱系中与完全注销的，完成的，从头组装的基因组配对。综合分析产生了四个关键结果。首先，甲基转移酶 - 甲基甲基映射校正的甲基转移酶变体效应以前被基于参考的变体调用遮盖。第二，部分活性的甲基转移酶等位基因的异质性分析表明，细胞内随机甲基化在等生培养物中产生甲基甲基化合物的镶嵌性，我们将其形式化为“细胞间摩西甲基化”（IMM）。突变驱动的IMM在全球突出的北京sublineage中几乎无处不在。第三，启动子甲基化是广泛的，与D HSDM转录组中的差异表达相关，表明启动子HSDM甲基化直接影响转录。最后，比较和功能分析确定了351个位点可在分离株和许多推定的调节相互作用之间进行高变量。这种多摩变整合揭示了临床分离株中甲基甲基变异性的特征，并为假设DNA腺嘌呤甲基化在MTBC生理学和适应性进化中的功能提供了合理的基础。