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结核分枝杆菌复合药物敏感性测试中的问题：乙胺丁醇
EMB 抗性菌株的最低抑菌浓度 (MIC) 往往在 7.5 μg/mL 至 40 μg/mL 范围内。8–11 5 μg/mL 的测试浓度（使用分枝杆菌生长指示管 (MGIT)）可以区分大多数敏感菌株和抗性菌株。除了传统的基于生长的药物敏感性测试 (DST) 之外，DNA 突变的分子检测也可以提供预测耐药性的宝贵信息。虽然 MTBC 对 EMB 的耐药机制尚不明确，基因组靶点也未得到充分记录，12 但许多研究人员已将研究重点放在 embCAB 操纵子的作用上，特别是 embB 基因。多名研究人员发现，embB 密码子 306 的突变是最常见的点突变，50–70% 的分离株含有赋予 EMB 抗性的突变。 5,8,11,13–16 然而，embB 中的其他突变，以及 embC 和 embA 中的突变，也已被证实
结核病的抗菌脓肿活性f ‑ atp ...
Ragunathan，P。，Dick，T。＆Grüber，G。（2022）。 结核病的抗毛细菌脓肿活性F ‑ ATP合酶抑制剂GAMF1。 抗菌剂和化学疗法，66（5），E00018-22-。 https://dx.doi.org/10.1128/aac.00018-22Ragunathan，P。，Dick，T。＆Grüber，G。（2022）。结核病的抗毛细菌脓肿活性F ‑ ATP合酶抑制剂GAMF1。抗菌剂和化学疗法，66（5），E00018-22-。https://dx.doi.org/10.1128/aac.00018-22
使用工程化的 CRISPR RNA 引导胞苷脱氨酶对结核分枝杆菌进行可编程碱基编辑
耐多药结核分枝杆菌 ( Mtb ) 感染严重危害全球人类健康，迫切需要新的治疗策略。高效的基因组编辑工具有助于识别参与细菌生理、发病机制和耐药机制的关键基因和途径，从而有助于开发耐药结核病的新疗法。在这里，我们报告了一个双质粒系统 MtbCBE，用于灭活基因并在 Mtb 中引入点突变。在该系统中，辅助质粒 pRecX-NucS E107A 表达 RecX 和 NucS E107A 以抑制 RecA 依赖性和 NucS 依赖性的 DNA 修复系统，碱基编辑质粒 pCBE 表达结合胞苷脱氨酶 APOBEC1、Cas9 切口酶 (nCas9) 和尿嘧啶 DNA 糖基化酶抑制剂 (UGI) 的融合蛋白。这两个质粒共同实现了结核分枝杆菌基因组中所需位点处 G:C 到 A:T 碱基对的有效转换。碱基编辑系统的成功开发将有助于阐明结核分枝杆菌致病机理和耐药性的分子机制，并为开发其他微生物的碱基编辑工具提供重要启发。
使用靶向等温扩增和纳米孔测序的结核分枝杆菌快速耐药基因分型工作流程
摘要 结核病 (TB) 的表型药物敏感性测试 (DST) 需要数周才能产生结果。虽然分子测试可以快速检测出耐药相关突变 (DRM)，但它们无法扩展到覆盖整个基因组和可以预测耐药性的许多 DRM。全基因组测序 (WGS) 方法是可扩展的，但如果直接在痰液上进行，通常需要目标富集步骤，例如核酸扩增。我们开发了一种靶向等温扩增-纳米孔测序工作流程，用于快速预测结核病分离株的耐药性。我们使用重组酶聚合酶扩增 (RPA) 对结核分枝杆菌基因组内的三个区域进行靶向等温扩增（37°C，90 分钟），然后在 MinION 上进行纳米孔测序。我们检测了 29 种耐药性 (DR) 结核病患者的分枝杆菌基因组 DNA 提取物，并将我们的结果与 Illumina 的 WGS 和表型 DST 的结果进行比较，以评估对利福平和异烟肼耐药性的预测准确性。RPA 扩增的保真度与高保真度 PCR 相当（100% 一致）。纳米孔测序产生的 DRM 预测与 WGS 相同，测序运行时间明显更快，只需几分钟而不是几天。我们工作流程对利福平耐药性预测的灵敏度和特异性分别为 96.3%（95% 置信区间 [CI]，81.0 至 99.9%）和 100.0%（95% CI，15.8 至 100.0%）。对于异烟肼耐药性预测，敏感性和特异性分别为 100.0%（95% CI，86.3 至 100.0%）和 100.0%（95% CI，39.8 至 100.0%）。每个样本的工作流程耗材成本不到 100 英镑。我们快速且低成本的药物耐药性基因分型工作流程可准确预测利福平和异烟肼耐药性，适合在资源有限的环境中使用。
通过化学抑制 4′-磷酸泛酰-l-半胱氨酸合成酶 (CoaB) 活性来靶向结核分枝杆菌 CoaBC
摘要：辅酶 A (CoA) 是所有活细胞中普遍存在的辅助因子，据估计多达 9% 的细胞内酶促反应都需要它。结核分枝杆菌 (Mtb) 依靠自身生物合成 CoA 的能力来满足依赖这种辅因子发挥活性的无数酶促反应的需要。因此，CoA 生物合成途径被认为是新型结核病药物靶点的潜在来源。在之前的工作中，我们在体内和体外通过基因验证了 CoaBC 是 Mtb 的杀菌药物靶点。在这里，我们描述了化合物 1f 的鉴定，它是双功能 Mtb CoaBC 的 4′-磷酸泛酰-L-半胱氨酸合成酶 (PPCS；CoaB) 结构域的小分子抑制剂，并表明该化合物在 Mtb 中表现出靶向活性。发现化合物 1f 对 CoaBC 的抑制作用与 4 ' - 磷酸泛酸（CoaB 催化反应的底物）不具竞争性。此外，野生型 Mtb H37Rv 在暴露于化合物 1f 后进行的代谢组学分析产生了与泛酸和 CoA 生物合成扰动一致的特征。作为首次报道的 Mtb CoaBC 直接小分子抑制剂，该抑制剂具有靶向选择性全细胞活性，本研究证实了 CoaBC 的药物可行性，并从化学上验证了该靶点。关键词：结核病、药物发现、辅酶 A、CoaBC
文章 第 11 卷，第 6 期，2021 年，14688 - 14696 https://doi.org/10.33263/BRIAC116.1468814696 FDA 批准的抗分枝杆菌药物的再利用
摘要：结核病 (TB) 是最可怕和最致命的疾病之一，每年导致数百万人死亡。其病原体是一种称为结核分枝杆菌的细菌，主要侵袭肺部。根据临床表现的存在与否，结核病可分为潜伏性和活动性结核病。肺结核也称为活动性结核病，其特征是极度感染，而潜伏性结核病则没有感染或症状。在这项计算机研究中，我们重点关注基于分子对接的虚拟筛选，这些药物已用于治疗针对甲氧基菌酸合酶 4 (MMA4) 和环丙烷菌酸合酶 (CmaA2) 的细菌感染。耐药性结核病是抗结核药物设计和配制中最具挑战性的因素。菌酸在结核病的发病机制中起着至关重要的作用，因此可以成为非常有价值的靶点。根据对小鼠进行的研究，通过使 hma 基因（MMA4 和 cmaA）失活，没有观察到分枝酸的合成。与靶标对接的每个配体的结合能得分显示了对结核病的亲和力。
探索印度分枝杆菌 (Mycobacterium indicus pranii) 的功效 (...
疫苗制造商正在竞相开发 COVID-19 疫苗，并已将十种候选疫苗推进到临床试验阶段。然而，疫苗开发通常是一个漫长的过程。人们还探索了许多免疫反应调节剂在 COVID-19 管理中的功效。在这篇简短的文章中，我们探讨了使用印度分枝杆菌 (MIP) 治疗重症 COVID-19 患者的可能性，以及它在缓解轻度感染患者严重疾病方面的可能作用。MIP 疫苗已被证明可在麻风病患者、II 类结核病患者以及严重败血症和低 CD4 计数患者的家庭接触者中预防麻风病。它还被用作膀胱癌患者的免疫反应调节剂。值得注意的是，这种疫苗可能比 BCG 疫苗更有效。本文介绍了使用此类药物的可能益处和风险。这种方法可能对资源贫乏的国家以及结核病和麻风病等疾病流行的国家有益。
驱动因素和多样性的DNA腺嘌呤甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酸酯复合物临床分离株
摘要这项研究组装了93种结核分枝杆菌复合物（MTBC）分离株的DNA腺嘌呤甲基组，并从7个谱系中与完全注销的，完成的，从头组装的基因组配对。综合分析产生了四个关键结果。首先，甲基转移酶 - 甲基甲基映射校正的甲基转移酶变体效应以前被基于参考的变体调用遮盖。第二，部分活性的甲基转移酶等位基因的异质性分析表明，细胞内随机甲基化在等生培养物中产生甲基甲基化合物的镶嵌性，我们将其形式化为“细胞间摩西甲基化”（IMM）。突变驱动的IMM在全球突出的北京sublineage中几乎无处不在。第三，启动子甲基化是广泛的，与D HSDM转录组中的差异表达相关，表明启动子HSDM甲基化直接影响转录。最后，比较和功能分析确定了351个位点可在分离株和许多推定的调节相互作用之间进行高变量。这种多摩变整合揭示了临床分离株中甲基甲基变异性的特征，并为假设DNA腺嘌呤甲基化在MTBC生理学和适应性进化中的功能提供了合理的基础。
评估基因型NTM-DR分析性能，用于鉴定和分子检测脓肿的分枝杆菌复合物
1 Laboratory of Bacte´riology, Center Hospitalier Universitaire de Montpellier, Montpellier, France, 2 Mivegec, IRD, CNRS, Universite´ de Montpellier, Montpellier, France, 3 Bordeaux Population Health Center U1219, Universite´ de Bordeaux, Bordeaux, France, 4 CYSTIC FIBROSIS Center, University Hospital of Montpellier,细菌学院卫生部，南特斯大学，南特斯大学，法国南特大学，6 Unirouen，Gram EA2656，Rouen University Hospital，Normandy Universite´，Rouen，Rouen，France，7 USC EA 3671 Mycoplasmes和Chlamydiae的人类感染。 Bordeaux，Borteaux，Bortaux，法国，8 Chu de Toulouse，Bacte´riology-hygiè，Institut fe´dératif de Biologie，图卢兹，图卢兹，法国9个细菌疗法 - 医院卫生系，布雷斯特大学，布雷斯特大学，布雷斯特大学，布雷斯特，布雷斯特，10个实验室，苏尔，sn ofero sn sn oilo sn sn ofer sn Dioulasso，布基纳法索（Brkina Faso），东南亚的11 LMI耐药性“ Drisa”，IRD Montpellier，Montpellier，法国，1 Laboratory of Bacte´riology, Center Hospitalier Universitaire de Montpellier, Montpellier, France, 2 Mivegec, IRD, CNRS, Universite´ de Montpellier, Montpellier, France, 3 Bordeaux Population Health Center U1219, Universite´ de Bordeaux, Bordeaux, France, 4 CYSTIC FIBROSIS Center, University Hospital of Montpellier,细菌学院卫生部，南特斯大学，南特斯大学，法国南特大学，6 Unirouen，Gram EA2656，Rouen University Hospital，Normandy Universite´，Rouen，Rouen，France，7 USC EA 3671 Mycoplasmes和Chlamydiae的人类感染。Bordeaux，Borteaux，Bortaux，法国，8 Chu de Toulouse，Bacte´riology-hygiè，Institut fe´dératif de Biologie，图卢兹，图卢兹，法国9个细菌疗法 - 医院卫生系，布雷斯特大学，布雷斯特大学，布雷斯特大学，布雷斯特，布雷斯特，10个实验室，苏尔，sn ofero sn sn oilo sn sn ofer sn Dioulasso，布基纳法索（Brkina Faso），东南亚的11 LMI耐药性“ Drisa”，IRD Montpellier，Montpellier，法国，Bordeaux，Borteaux，Bortaux，法国，8 Chu de Toulouse，Bacte´riology-hygiè，Institut fe´dératif de Biologie，图卢兹，图卢兹，法国9个细菌疗法 - 医院卫生系，布雷斯特大学，布雷斯特大学，布雷斯特大学，布雷斯特，布雷斯特，10个实验室，苏尔，sn ofero sn sn oilo sn sn ofer sn Dioulasso，布基纳法索（Brkina Faso），东南亚的11 LMI耐药性“ Drisa”，IRD Montpellier，Montpellier，法国，