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线粒体丙酮酸转运的丧失会引发心脏糖原的积累和心力衰竭
非标准缩写和首字母缩写2-DG，2-脱氧葡萄糖； kg，α-ketoglutarate; ADP，腺苷二磷酸； AMP，单磷酸腺苷； ATP，三磷酸腺苷； Angii，血管紧张素II； Cr，肌酸； DHAP，二羟基丙酮磷酸盐；粮农组织，脂肪酸氧化； FBP，果糖双磷酸酯； G6P，6-磷酸葡萄糖； GSD，糖原储存疾病； KD，生酮饮食； Kegg，基因和基因组的京都百科全书； LF，低脂； MPC，线粒体丙酮酸载体； NAD+和NADH，氧化和还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸； NADP+和NADPH，氧化和减少烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐； PCR，磷酸盐； PEP，磷酸烯醇丙酮酸； P/M，丙酮酸/苹果酸； R5p，5磷酸核糖； RT-QPCR，逆转录定量PCR，SEDO7P，SEDOHEPTULOSE 7-磷酸盐； UDP，尿苷二磷酸盐； UHPLC，超高性能液相色谱
GaMF1.39的抗生素功效及其增强的抗结核作用......
摘要 结核分枝杆菌 ( Mtb ) F-ATP 合酶产生大部分生物能量货币 ATP。之前，我们将 F-ATP 合酶亚基 γ 的分枝杆菌特异性环确定为新的抗结核病靶点，并发现了新型二氨基嘧啶 GaMF1，其效力通过结构-活性关系研究得到改善，从而产生了类似物 GaMF1.39。本文报告，GaMF1.39 通过靶向分枝杆菌 F-ATP 合酶来消耗细胞 ATP 形成，而不会影响质子偶联或氧消耗。这种抗分枝杆菌化合物具有杀菌作用，可有效对抗巨噬细胞中的 Mtb，而不会诱导生物膜形成和浮游细菌的表型变化，也不会对斑马鱼幼虫产生毒性。 GaMF1.39 与 NADH 脱氢酶抑制剂氯法齐明、细胞色素 bcc:aa 3 抑制剂 Telacebec 或 F-ATP 合酶抑制剂 TBAJ-876 联合使用，可增强整体 ATP 合成抑制和抗结核活性。这些结果表明，GaMF1.39 可能为针对氧化磷酸化治疗结核病的复合组合增添价值。
对肺炎链球菌NADPH氧化酶的结构和机械见解
烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）通过介导活性氧的产生，在真核细胞的生理学中具有重要作用。在细菌中发现了具有NOX催化核心的进化较远的蛋白质，包括肺炎链球菌NOX（SPNOX），该蛋白质被认为是研究NOX的模型，因为其在洗涤剂胶束中具有较高的活性和稳定性。我们在这里提出了无底物和烟酰胺腺苷二核苷酸（NADH）结合的SPNOX以及NADPH结合的野生型和F397A SPNOX的冷冻电子显微镜结构。这些高分辨率结构提供了对电子转移途径的见解，并揭示了由F397位移调节的氢化物转移机制。我们进行了结构引导的诱变和生化分析，这些诱变解释了对NADPH的底物特异性的缺乏，并提出了组成型活性背后的机制。我们的研究提出了结构基础SPNOX酶活性，并阐明了其体内功能的潜力。
自动成像和比率荧光生物传感器的分析：一种用于定量活细胞研究的高通量方法
实时询问细胞过程的需求驱动了活细胞荧光生物传感器的膨胀工具箱的开发。尤其是，遗传编码的荧光生物传感器已解锁了复杂组织模型和体内生物体研究中实时单细胞代谢分析的潜力。荧光生物传感器还提出了一种有力的方法，可以在与高通量，自动化方法兼容的简单细胞培养系统中获得对活细胞代谢的定量见解。本申请说明为基于图像的自动分析的工作流程提供了胞质NAD+/NADH比率的基于图像的分析，这是细胞代谢和增殖的核心核心状态。在这里，单仪器解决方案结合了自动多通道图像采集，图像处理，细胞分析和比率信号定量。为了证明这种方法所产生的定量见解，我们探索了由常见历史但通常没有报告的细胞培养条件变化所塑造的代谢变化。
药品宣布向股东宣布公共现金优惠...
Abliva是一家生物技术公司，总部位于瑞典隆德，致力于开发用于治疗线粒体疾病的药物。Abliva's lead product, KL1333, a regulator of the essential co-enzymes NAD⁺ and NADH, is in a pivotal clinical study (FALCON) in adult patients with genetically confirmed primary mitochondrial disease (PMD) with mitochondrial DNA (mtDNA) mutations who experience consistent, debilitating fatigue and muscle weakness (myopathy), and reduced预期寿命。超过30,000名被诊断出患有mtDNA线粒体疾病的患者在美国，EU4（法国，德国，意大利，西班牙）和英国可能会被KL1333解决。KL1333在概念验证验证1B研究中表现出阳性临床作用，并且对正在进行的关键猎鹰试验的预先计划的临时分析表明，在两个替代的一级效果终点中，安慰剂均对安慰剂有希望的差异。kl1333在美国和欧盟接受PMD的治疗中已获得快速轨道名称。
原创研究自组装双靶向表柔比星-杂化聚多巴胺纳米粒子用于化疗-光热联合治疗
目的：将叶酸和环状精氨酰甘氨酰天冬氨酸肽引入带负电荷的脂质包被的混合聚多巴胺-半胱氨酸核心表面，用于递送表柔比星 (EPI) (E/PCF-NPs)。评估了使用 E/PCF-NPs 对三阴性乳腺癌进行化学-光热联合治疗的效果。材料和方法：研究了纳米粒子的升温效应和热毒性。通过透射电子显微镜、扫描电子显微镜和原子力显微镜表征了 E/PCF-NPs 的形态和性质。测定了物理化学性质，包括粒径、zeta 电位、载药量、包封率 (EE%)、稳定性和体外释放。在 4T1 细胞上测定了 E/PCF-NPs 的细胞活力、活性氧 (ROS) 水平、氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与其还原形式 (NAD + /NADH) 的比率、细胞凋亡测定和细胞摄取。通过超高效液相色谱/质谱系统进行药代动力学研究和组织分布检测。还评估了近红外 (NIR) 激光辐照下 E/PCF-NPs 的抗肿瘤作用。结果：与单独的光热处理相比，E/PCF-NPs 的球形形态显示出高 EE%，均匀尺寸为 106.7 nm，显着的稳定性，并且在 NIR 激光下大大改善的细胞毒性。E/PCF-NPs 中 EPI 的体外释放对 pH 敏感，在 NIR 激光照射下可获得更大的响应。与单独化疗或光热治疗相比，体外联合治疗显著抑制了4T1细胞的存活率至17.7%，诱导了ROS的产生，并显著降低了NAD + / NADH。在辐射下用E / PCF-NPs治疗可诱导约93.6％的4T1细胞凋亡。体外细胞对E / PCF-NPs的摄取具有时间依赖性。E / PCF-NPs的长期循环和更高的肿瘤蓄积通过NIR激光照射介导的细胞凋亡增强的光热效应导致乳腺肿瘤组织完全消融。结论：E / PCF-NPs由于化疗与光热疗法的协同作用而显示出增强的抗癌作用，可能是癌症治疗的潜在治疗剂。关键词：聚多巴胺纳米粒子，L-半胱氨酸，表柔比星，药代动力学，三阴性乳腺癌
分枝杆菌NDH-2的结构结合到2-Mercapto- ...
新西兰奥塔哥大学。4。澳大利亚昆士兰州技术大学生物医学科学学院。5。加拿大多伦多大学医学生物物理学系。摘要分枝杆菌II型NADH脱氢酶（NDH-2）是一个有前途的药物靶标，因为它在结核分枝杆菌和其他病原体中的能量代谢中具有核心作用，并且因为缺乏已知的哺乳动物同种同源物。然而，缺乏有关酶如何结合抑制剂的结构信息，使铅化合物具有挑战性。我们使用电子冷冻显微镜（Cryo-EM）来确定来自Smegmatis分枝杆菌的NDH-2的结构，Smegmatis是单独的结核分枝杆菌呼吸的快速增长的非疾病模型，无论是单独的还是与2- cercapto-quinazolinone抑制剂的复杂性。该结构表明，活性分枝杆菌NDH-2是二聚体的，其二聚化界面通过其他细菌属在NDH-2中未发现的延长的C末端A螺旋稳定。二聚体中单体的排列与其他原核NDH-2二聚体所描述的排列不同，而不是由NDH-2在真核生物中形成的二聚体。在甲氨酸酮结合部位中2-羟基硝基唑酮的密度密度表明，抑制剂通过与黄素腺嘌呤二核苷酸辅助因子直接相互作用来阻止甲喹酮的降低。 这些结果揭示了NDH-2的结构元素，可用于设计分枝杆菌酶的特定抑制剂。密度表明，抑制剂通过与黄素腺嘌呤二核苷酸辅助因子直接相互作用来阻止甲喹酮的降低。这些结果揭示了NDH-2的结构元素，可用于设计分枝杆菌酶的特定抑制剂。
有关研究主题的社论线粒体功能障碍会影响心力衰竭的机械能量耦合
心力衰竭（HF）是一个不断增长的公共卫生问题，影响了人口的1％ - 3％（Van Riet等，2016）。HF的常见原因是高血压，糖尿病和肥胖症。HF与代谢功能障碍有关，涉及选择首选底物的改变，中间代谢的变化以及缺陷的能量和氧化还原稳态。增加数据表明心脏代谢与心脏功能之间的直接联系。从机械上讲，代谢变化通过引起表观遗传改变，信号通路失调和翻译后调节改变而影响心脏功能（Bertero and Maack，2018b； Lopaschuk等，2021； Ritterhoff和Ritterhoff和Tian，2023）。相反，HF中的病理心脏工作量增加可以超过能量供求匹配，并引起严重的代谢改变（Bertero and Maack，2018a）。该研究主题的目的是阐明心脏代谢和线粒体功能障碍如何影响机械能源耦合以及最终的心脏功能。由于其在代谢中的核心作用，线粒体对于心脏功能至关重要。中央线粒体功能，包括能量提供和氧化还原稳态，受Ca 2+信号的调节。在他们的评论中，Popoiu等。总结了详细的分子机制，如何将线粒体功能和肌动感收缩联系起来。在线粒体中，呼吸链的氧化磷酸化将NADH氧化为NAD +
探索肾脏丙酮酸代谢作为糖尿病肾损伤的治疗途径
急性肾损伤 (AKI) 涉及肾功能的突然恶化，包括糖尿病在内的多种情况已被确定为危险因素。尽管 AKI 通常会导致死亡，但对其详细机制的了解不足阻碍了有效治疗方法的开发。在 AKI 期间，会发生缺血-再灌注 (IR) 损伤以及随后的活性氧 (ROS) 增加和炎症，并且被认为起着关键作用 [1]。线粒体会产生大量的 ROS，其功能障碍会导致多种代谢紊乱。线粒体是产生细胞能量的主要细胞器，而丙酮酸代谢是线粒体中的关键事件。丙酮酸由细胞质中的糖酵解产生，在有氧条件下，在线粒体中进一步代谢为三磷酸腺苷 (ATP)。在此过程中，丙酮酸转化为乙酰辅酶 A (CoA)，后者可用于生成 ATP 或游离脂肪酸。丙酮酸脱氢酶 (PDH) 复合物介导丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，该过程受到 ATP、乙酰辅酶 A 和 NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 [NAD]+ 氢 [H]）的变构抑制，以及丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK1-4) 对 PDH 的磷酸化抑制。相反，腺苷单磷酸、CoA 和 NAD + 变构增加 PDH 活性，丙酮酸脱氢酶磷酸酶 (PDP1 和 PDP2) 对 PDH 的去磷酸化也增加 PDH 活性 [2,3]。韩国庆北国立大学 In-Kyu Lee 团队最近开展的研究表明，丙酮酸脱氢酶
靶向癌症中的 OXPHOS 和电子传递链
活跃的代谢对肿瘤的生长至关重要。线粒体是真核生物大多数细胞中的关键细胞器，功能正常的线粒体是癌细胞存活的必要条件。它们通常被称为细胞的“能量生产工厂”，尽管近几十年来人们越来越认识到它们在组织大分子合成和细胞信号传导方面的重要作用。现在人们了解到，这三种线粒体功能都在癌细胞的存活和繁殖中发挥作用。三种代谢途径在人体细胞中产生能量，即氧化磷酸化 (OXPHOS)、糖酵解和脂肪氧化。这三种途径在癌细胞中通常失调，是治疗的潜在靶点，但在本综述中我们将重点介绍 OXPHOS 途径。OXPHOS 代谢途径在驱动肿瘤细胞增殖方面具有两个关键功能。它以 ATP 的形式提供生物能量需求，并将葡萄糖中的碳输送到大分子合成中，充当分解代谢和合成代谢的枢纽。线粒体基质中的三羧酸循环 (TCA) 酶和电子传递链 (ETC) 的跨膜蛋白复合物是此过程的核心。将碳燃料送入 TCA 循环会产生电子供体 NADH 和 FADH 2，它们为 ETC 复合物 I 至 IV 提供电子。当电子沿着这些复合物传递时，质子被复合物 I、III 和 IV 泵入膜间隙。这种质子动力的产生以及随后质子流回