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早期糖尿病性视网膜病中神经退行性的细胞和分子机制
1得克萨斯大学里奥格兰德分校背景糖尿病性视网膜病（DR）仍然是美国人时代失明的主要原因。尚未有任何有效的治疗方法可以防止病情发作，只是治疗后期疾病。对疾病早期迹象的研究表明，视网膜神经层的变化是最早的疾病迹象，是在当前定义DR的血管变化之前。这引起了人们对DR涉及的神经变性的发病机理的兴趣。本综述解释了当前对DR中神经元变性的细胞和分子机制的理解，以及针对每种机制研究的潜在药理干预措施。方法进行了文献综述，以查看已定义并与DR相关的神经变性的每个主要细胞和分子途径，有关药理学干预措施的最新研究以及视网膜神经细胞与糖尿病中的微腔之间的关系，以促进神经变性。文章来自PubMed或最新的文章。结果多元醇，PKC，己胺和年龄途径已显示在高血糖中上调。多元途径描述NADPH，这是谷胱甘肽再生所必需的。神经细胞变得无法忍受ROS。果糖和山梨糖醇积聚在细胞中，导致肿胀。epalrestat，FDA批准糖尿病神经病以靶向醛糖还原酶，具有DR的潜力。PKC和rage途径促进了产生ROS的NADPH氧化酶。PKC-抑制剂Ruboxistaurin一直在临床试验中治疗糖尿病性视网膜病。己糖胺途径中间葡萄糖对线粒体有毒，并促进过氧化葡萄糖。benfotiamine，一种B1衍生物，可能会抑制年龄，PKC和六胺途径。dm会导致pro-nGF/ngf比率的不平衡，从而促进凋亡。NGF眼滴显示通过标准化比例来治疗DME的希望。BDNF比率也以相同的方式影响。持续补充BDNF会抑制光感受器的死亡，但是常规注射无效。DM发作后一周在视网膜组织中看到升高的TNF-升高，刺激外部凋亡。eTanercept，TNF-抑制剂，似乎会减慢DR的进展。高血糖下调用于神经元存活的PI3K/AKT途径。胰岛素促进了这种保护侵蚀凋亡的途径，但同时促进了凋亡。muller细胞和小胶质细胞被高血糖激活并释放炎症介质并引起谷氨酸兴奋性毒性。Muller细胞激活在DM发作后1.5个月，在6周内瞬时BBB分解以及胶质反应性提高。tau调节是由星形胶质细胞介导的。异常TAU引起星形胶质细胞功能障碍并导致神经元死亡。一生氧化物被ROS形成毛的硝酸盐并创造神经毒性环境而被灭活。VEGF促进了低水平的神经元存活，但通过高水平的BDNF和GNDF降解而凋亡。升高的ROS可促进VEGF并抑制其保护作用。结论已经描述了细胞和分子的糖尿病性视网膜血管病之前神经退行性的几种机制。许多研究详细介绍了导致视网膜血管病的神经退行性途径的潜力。继续研究哪种机制是开发有效治疗以防止DR发作的必要条件。
甜菜红素和甜菜黄素对小鼠巨噬细胞氧化应激和炎症反应的不同影响
范围：甜菜红素色素因其生物活性和抗炎特性而日益受到重视，尽管缺乏研究来证明单个甜菜红素的贡献。本文旨在比较四种主要甜菜红素对炎症和细胞保护标志物的影响，并强调两个主要亚类：甜菜红素和甜菜黄素之间潜在的结构相关关系。方法和结果：小鼠 RAW 264.7 巨噬细胞在与浓度为 1 至 100 µ M 的甜菜红素 (甜菜红素、新甜菜红素) 和甜菜黄素 (印度黄素、淡黄素 I) 孵育后，受到细菌脂多糖的刺激。所有甜菜红素均抑制促炎标志物 IL-6、IL-1 𝜷 、iNOS 和 COX-2 的表达，且甜菜红素的效果比甜菜黄素更强。相反，HO-1 和 gGCS 表现出混合且仅适度的诱导作用，而甜菜红素的效果更为突出。虽然所有甜菜红素都抑制了超氧化物生成酶 NADPH 氧化酶 2 (NOX-2) 的 mRNA 水平，但只有甜菜红素能够抵消过氧化氢诱导的活性氧 (ROS) 生成，这与它们的自由基清除潜力一致。此外，甜菜红素具有促氧化特性，使 ROS 生成量超过过氧化氢刺激。结论：总之，所有甜菜红素都表现出抗炎特性，尽管只有甜菜红素表现出自由基清除能力，这表明在氧化应激条件下可能存在不同的反应，这需要进一步研究。
通过上调葡萄糖-6- ...
胰腺导管腺癌（PDAC）是最恶性的癌症形式之一。缺乏有效的治疗选择和耐药性会导致PDAC患者的生存率较低。在这项研究中，我们研究了对EGFR抑制剂Erlotinib不反应的胰腺癌细胞的代谢改变。我们从MIAPACA2和ASPC1细胞系中选择了抗洛替尼的胰腺癌细胞。与敏感细胞相比，埃洛替尼抗性细胞的代谢分析表明，糖酵解活性的显着下调和糖酵解代谢物的水平降低。抗性细胞表现出参与ROS调节和核苷酸生物合成的五磷酸途径（PPP）酶的表达升高。增强的PPP升高的细胞NADPH/ NADP+比率，并保护细胞免受活性氧（ROS）诱导的损伤。使用6-氨基氨氨酰胺（6AN）升高ROS水平，诱导G1细胞周期停滞，并将抗性细胞抑制PPP。遗传研究确定升高的PPP葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）是促进性厄洛替尼耐药的重要促进者。从机械上讲，我们的数据表明，分化抑制剂（ID1）的上调调节抗性细胞中的G6PD表达，从而导致代谢表型改变并减少对厄洛替尼的反应。一起，我们的结果突出了肿瘤代谢在PDAC药物反应中的潜在作用，并识别G6PD是克服耐药性的靶标。
文章一种新颖的NOX抑制剂减轻了PFF注射小鼠的帕金森氏病病理
摘要：氧化应激介导的损伤通常是帕金森氏病（PD）的下游结果，帕金森氏病（PD）的标志是大脑的黑骨术区域内多巴胺能神经元的急剧下降，这构成了患者有症状的运动降低。调节氧化应激水平可能会在预防PD病理学方面采用有益的方法。在这里，我们评估了烟酰胺腺苷磷酸腺嘌呤（NADPH）氧化酶（NOX）抑制剂，这是由Aptabio Theraphators与NOX-1，2和4。利用N27大鼠多巴胺能细胞和C57BL/6小鼠，我们确定了α-核蛋白预先形成的纤维（PFF）诱导的蛋白质聚集的暴露，这是PD病理学的标志。对新颖化合物的体外评估表明，细胞活力的增加并降低了在10 nm最佳浓度下暴露于PFF的细胞毒性，ROS和蛋白质聚集（Thio thio-flavin-t染色）。同时，口服处理在行为测试中缓解了运动率，例如后肢紧握，旋转rot，极点，嵌套和修饰测试，通过减少蛋白质聚集，基于营救的多巴胺能神经元损失。在纹状体和腹中脑区域内抑制NOX-1，2和4，包括Nigra Compacta（SNC）有助于神经保护/恢复效应，使其成为PD的潜在治疗选择。
精神分裂症配偶诊断的酒精使用障碍
目的：这项研究利用综合的生物信息学来研究差异表达的基因（DEG）和与溃疡性结肠炎（UC）有关的途径。材料和方法：使用GSE13367和GSE134025数据集从UC患者的结肠粘膜样品和对照组中鉴定出差异表达的基因。使用差异表达的基因选择使用了GEO2R和Venn图，然后使用功能性注释，途径分析，通过字符串数据库确定PPI以及使用Metascape的GO/KEGG富集分析。结果和讨论：分析揭示了197摄氏度，有76个上调和121个下调基因。上调的基因富含体液免疫反应，肽聚糖的结合和NADPH氧化酶复合物，而下调的基因与无机阴离子转运，递质门控离子通道活性和整体质量质膜成分相关。在PPI网络中，上调的DEG形成了密集的网络（75个节点，190个边缘），表明显着相互作用，而下调的DEG形成了一个较小的密度网络（114个节点，63个边缘）。在197摄氏度中鉴定出五个集线器基因（CXCR4，CXCL13，CXCL1，MMP3）。这些发现为UC的原因提供了新的见解，并为更有效的治疗方法提供了希望。关键词：生物信息学分析，基因表达，炎症性肠病，途径富集分析，蛋白质相互作用
PAN-Caspase抑制剂Q-VD-OPH对人嗜中性粒细胞寿命和功能的影响
人类嗜中性粒细胞是丰富的短寿命白细胞，通过构造凋亡程序以大约10 11个细胞的速度转换。某些生长因子，发炎的介体和感染因子会延迟细胞凋亡或诱导中性粒细胞因其他机制而死。尽管如此，大量数据表明，未经治疗的中性粒细胞的凋亡通常会在细胞分离和体外培养后24小时内发生。在分子水平上的凋亡是由execution子caspase-3驱动的，在此过程细胞促进症和宿主防御函数期间，下调。我们进行了当前的研究，以确定人类嗜中性粒细胞生存力和功能可以通过无毒，不可逆的泛蛋白酶抑制剂q-vd-o-ph-oph延长的程度。我们的数据表明，单个10μm剂量的这种药物足以显着延长细胞寿命。具体而言，我们表明，通过分析核形态，DNA碎片化和苯二烷基丝氨酸外部化以及procaspase-3加工和caspase活性的测量，预防了凋亡至少5天。相反，尽管大量的细胞白血病1（MCL-1），线粒体去极化下降下降。同时，维持谷胱甘肽水平，Q-VD-OPH阻止了与年龄相关的增加线粒体氧化应激。关于功能能力，我们表明吞噬作用，NADPH氧化酶活性，趋化性和脱粒是在Q-VD-OPH处理后保持的，尽管有所不同。因此，单个10μm剂量的Q-VD-OPH可以至少维持人类中性粒细胞活力和功能至少5天。
论文模板-Ki Open Archive
硒是人类必不可少的微量营养素，在抗氧化剂和促氧化作用之间具有狭窄的边缘。氧化还原活性硒化合物具有增加癌细胞中ROS水平的效力，为治疗干预提供了合理的窗口。氧化还原活性硒化合物，例如硒酸钠（SE），硒代状态（SEC）和SE-MethylSeleenopysyine（MSC），已被证明可通过在体外改变各种肿瘤细胞的细胞中抑制生长，血管生成，并抑制凋亡。不同的硒化合物产生的不同代谢产物通过多种途径在肿瘤细胞上作用。硒酸钠很容易通过细胞外半胱氨酸将硒化钠（HSE-）简化为硒化氢（HSE），而硒代半胱氨酸则通过硒代半胱氨酸裂解酶降低至HSE。另一种重要的硒化合物MSC是通过kynurenine氨基转移酶1（KYAT1或CCBL1）对甲基塞烯醇的前药代谢。硒化氢（HSE-）和甲基塞烯醇（MS）是两个重要的中间代谢产物，通过诱导ROS的产生并通过氧化还原调节的信号传导途径引发细胞死亡，它们高度氧化还原活性。与硒酸盐相比，细胞更容易吸收硒化氢。这些中间分子可以在存在NADPH和硫醇的情况下有效地用氧气氧化物循环，从而增强恶性细胞中的氧化应激。然而，硒化合物的抗癌特性尚未完全表征。在这项工作中，我们的目标是使用不同的方法和实验模型来描述各种硒化合物的抗癌特性，这些模型易于从体外转换为体内。
抗氧化剂谱和Oryza sativa var的抗糖尿病作用。 Pulu Mandoti“当地金米”
糖尿病在全球影响5.37亿成年人，印度尼西亚有1,947万例病例。它是由胰岛素产生不足或无效的产生，导致肾病等并发症。由于常规药物的不利影响，对更安全的替代品的需求日益增加。功能性食品和生物活性化合物在管理糖尿病方面表现出希望。这样的选择是大米。印度尼西亚拥有一种独特的大米品种，称为普鲁·曼多（Pulu Mandoti），专门在印度尼西亚玛卡萨尔（Makassar）的恩雷卡（Enrekang）区种植。这种令人愉悦的红色大米变体提供了许多营养益处。与白米不同，红米在钙，锌，镁，蛋白质和纤维等必需营养素中含量丰富。这项研究的重点是Pulu Mandoti，使用LC-MS分析探索了其抗糖尿病和抗氧化活性的潜力。十二（12）种化合物，其中11种（2,2'-甲基苯甲比（二甲基苯甲比[B，d]噻吩））表现出最强的抗氧化剂。与Molecular Docking相比，与分子粘结相比，具有最强的抗氧化剂。 α-葡萄糖苷酶（分别为–10.5和–8.7 kcal/mol），而Acarbose的结合亲和力最高。用于抗氧化剂分析，化合物11和5分别证明了NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化还原酶的结合亲和力最低，而维生素C的结合亲和力分别显示出最高的结合亲和力。抗糖尿病药物的药物性能相似性的系数相似性的系数相似性范围为0.40-0.76，抗氧化剂的化合物5显示最高系数值（0.76），抗氧化剂的系数最高（0.76），抗氧化剂的抗氧化剂值最高，抗氧化剂A乙酸抗氧化剂A乙酸抗氧化剂A乙酸抗氧化剂。
研究论文 AKR1B10 抑制剂依帕司他通过靶向肝细胞癌中的 mTOR 通路促进索拉非尼诱导的细胞凋亡和自噬
索拉非尼是晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准全身治疗，提高其治疗效果对于解决癌症侵袭性至关重要。我们之前报道过，醛酮还原酶 1B10 抑制剂依帕司他增强了索拉非尼对裸鼠 HCC 异种移植瘤的抑制作用。本研究旨在阐明依帕司他抗肿瘤增强索拉非尼的作用机制。用索拉非尼、依帕司他及其组合处理 HepG2 细胞。用细胞计数试剂盒-8 和菌落形成试验评估细胞增殖。通过 ELISA 测定检测 AKR1B10 上清液浓度和酶活性，并检测 NADPH 在 340 nm 处的光密度降低。用流式细胞术进行细胞周期和细胞凋亡分析。蛋白质印迹阐明了对细胞周期、细胞凋亡和自噬影响的分子机制。然后通过 TUNEL 和 HCC 异种移植切片的免疫组织化学染色在体内验证抗肿瘤机制。依帕司他与索拉非尼联合应用在体外抑制 HepG2 细胞增殖，将细胞周期停滞在 G0/G1 期，促进细胞凋亡和自噬。用特定的 mTOR 激活剂 MHY-1485 治疗可增加 mTOR 磷酸化，同时抑制细胞凋亡和自噬。与体外结果一致，HCC 异种移植裸鼠模型的数据也表明联合治疗抑制了 mTOR 通路并促进了细胞凋亡和自噬。总之，依帕司他通过阻断 mTOR 通路增强索拉非尼的抗癌作用，从而诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和自噬。
Lee，B。H.，Shin，H.，Rasouli，A。S.，Choubisa，H.，Ou，P.，Dorakhan，R。，...＆Sargent，E。H.（2023）。支撑的金属邻thal的超分子调整
摘要：中性粒细胞外陷阱（NET）是复杂的，基于DNA的，具有细胞毒性蛋白的网络状结构。它们在抗菌防御中起着至关重要的作用，但也与自身免疫性疾病和组织损伤有关。净形成过程（称为Netosis）是一种受调节的细胞死亡机制，涉及这些结构的释放，并且是中性粒细胞独有的。Netosis在很大程度上取决于活性氧（ROS）的产生，可以通过NADPH氧化酶（NOX）或线粒体途径产生，分别导致NOX依赖性或与NOX无关的Netosis。最近的研究表明，在不同情况下，ROS产生，DNA修复和净形成之间存在复杂的相互作用。紫外线辐射可以触发由线粒体ROS和DNA修复驱动的Netosis和凋亡的组合过程，称为凋亡。同样，在钙离子载体诱导的Netosis中，ROS和DNA修复都是关键组成部分，但仅发挥部分作用。在细菌感染的情况下，DNA修复的早期阶段是关键的。有趣的是，在无血清条件下，自发性Netosis是通过NOX衍生的ROS发生的，并具有早期DNA修复抑制可以停止该过程，而后期抑制会增加。DNA修复过程与ROS产生之间的复杂平衡似乎是调节净形成的关键因素，其不同的途径根据刺激的性质而被激活。这些发现不仅加深了我们对Netosis背后机制的理解，而且还提出了对网络有助于疾病病理学的疾病的潜在治疗靶标。