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2024年梅宁抑制剂的更新。一类针对KMT2A重新培养和NPM1突变的急性髓样白血病
摘要：Menin抑制剂是目前正在临床开发中的新型和有前途的药物，其针对HOX/MEIS1转录程序，这对于在组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A重新培训（KMT2AR）和NPM1-氧化（NPM1）氧化（NPM1M1M1M1MUT）尖锐leukemias中至关重要。这种新型药物的作用机理是基于MENIN – KMT2A复合物的破坏（由染色质重塑蛋白组成），从而导致表达KMT2A或突变NPM1的AML细胞的分化和凋亡。迄今为止，这种新的药物已在I阶段和II期临床试验中进行了测试，无论是单独的，并与协同药物结合使用，在经过预先治疗的急性白血病患者的缓解率和安全性方面，显示出令人鼓舞的结果。在这篇简短的综述中，我们总结了有关梅宁抑制剂的关键发现，重点介绍了有关急性髓细胞性白血病治疗的作用机理和初步的临床数据，尤其是这种有希望的新药物，尤其是Revumenib和Ziftomenib。
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
肿瘤学临床途径急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
海报＃1
响应多种细胞信号，丝裂原活化蛋白激酶 MAP3K1 参与各种癌症信号网络，包括 NF κ B、JNK、ERK 和 p38 通路。MAP3K1 作为这些致癌通路中的信号激酶，促进肿瘤生长和转移。此外，胰腺癌患者中较高的 MAP3K1 转录水平与较差的 5 年生存率（50% vs. 15%）相关，这表明 MAP3K1 是癌症的一个有吸引力的治疗靶点。我们最近报道了一种喹喔啉类似物作为选择性 MAP3K1 抑制剂的发现（2022，PNAS）。使用 MAP3K1 AlphaFold 和 Schrödinger GLIDE 进行结构引导设计，得到 51-106，预计通过形成正交多极相互作用，它对 MAP3K1 的亲和力会提高。使用 KiNativ TM 平台在细胞基质中分析 51-106 表明 51-106 确实是一种具有改进效力的选择性 ATP 竞争性 MAP3K1 抑制剂。后续研究表明 51-106 阻断了 TNF α 诱导的 MAP3K1-IKK β 介导的 NF κ B 活性。51-106 抑制 MAP3K1 后进行的磷酸化蛋白质组学分析显示 NPM1 T199 磷酸化呈剂量依赖性下降，表明 NPM1 是 MAP3K1 的新底物。NPM1 在 DNA 损伤修复中起着关键作用；我们持续观察到 51-106 抑制 MAP3K1 后剂量依赖性的 S 期停滞，表明 DNA 损伤反应功能失调。用 MAP3K1 抑制剂 51-106 治疗胰腺癌细胞系可抑制细胞生长和迁移。在联合研究中，51-106 与吉西他滨在体外 LSL- KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、Pdx1-Cre (KPC) 细胞系和体内 KPC 同源原位移植小鼠胰腺癌模型中协同抑制生长。总之，我们使用结构引导设计开发了改进的 MAP3K1 抑制剂。我们的研究首次将 NPM1 确定为 MAP3K1 信号传导的成员，这些结果值得研究 MAP3K1 抑制作为癌症治疗选择。
使用 revumenib 抑制 Menin 治疗 KMT2A 重排的复发或难治性急性白血病 (AUGMENT-101)
方法 AUGMENT-101 是一项 I/II 期、开放标签、剂量递增和扩展的 revumenib 研究，在五个国家的 22 个临床地点进行（Clinical-Trials.gov 标识符：NCT04065399）。我们报告了 II 期注册启用部分的结果。招募年龄 ≥ 30 天、患有 R/R KMT2Ar 急性白血病或 AML 和核仁磷蛋白 1 (NPM1) 突变的个人。Revumenib 每 12 小时给药一次，剂量为 163 毫克（如果体重 <40 公斤，则为 95 毫克/米 2），与强效细胞色素 P450 抑制剂一起，28 天为一个周期。主要终点是完全缓解 (CR) 或 CR 伴部分血液学恢复 (CR 1 CRh) 的比例和安全性。在预先指定的中期分析中，对所有接受 KMT2Ar 治疗的患者进行了安全性评估；对集中确认的 KMT2Ar 患者进行了疗效评估。试验的单独 NPM1 队列正在进行中。
日本医科大学学报第89卷第5期
参考文献 1 ． Miyawaki S. 日本成人白血病研究组的急性髓系白血病临床研究。Int J Hematol。2012；96（2）：171 ― 7。 2 ． Yanada M、Takami A、Yamasaki S 等。过去二十五年来日本对成人急性髓系白血病患者进行的同种异体造血细胞移植。Ann Hematol。2020；99（6）：1351 ― 60。 3 ． Döhner H、Estey E、Grimwade D 等。成人 AML 的诊断和治疗：2017 年国际专家小组的 ELN 建议。Blood。2017；129（4）：424 ― 47。 4 ． Kurosawa S、Yamaguchi H、Yamaguchi T 等。细胞遗传学中危 AML 缓解后治疗的决策分析：FLT3-ITD、NPM1 和 CEBPA 的影响。Biol Blood Marrow Transplant。2016；22（6）：1125 ― 32。 5 ． Kurosawa S，Yamaguchi H，Yamaguchi T 等。FLT3-ITD、NPM1 和 CEBPa 对中危急性髓系白血病患者首次复发后的预后影响。Int J Hematol。2020 年 8 月；112（2）：200 ― 9。 6 ． Wakita S，Sakaguchi M，Oh I 等。CEBPA bZIP 结构域突变对急性髓系白血病的预后影响。Blood Adv。2022；6（1）：238 ― 47。 7 ． Schlenk RF、Kayser S、Bullinger L 等。同种异体移植对 FLT3-ITD 阳性 AML 等位基因比例和插入部位的不同影响。血液。2014；124（23）：3441 ― 9. 8 ． Linch DC、Hills RK、Burnett AK 等。FLT3（ITD）突变等位基因水平对中危急性髓系白血病复发风险的影响。血液。2014；124（2）：273 ― 6. 9 ． Pratcorona M、Younis J、Moustafa H 等。低等位基因负荷 FLT3-ITD 突变和同时存在的 NPM1 突变的急性髓系白血病患者的良好预后：与缓解后治疗的相关性。血液。 2013;121(14):2734 ― 8. 10 ．坂口 M、山口 H、Najima Y 等。预后
儿科患者继发性 AML 治疗
儿童 AML 与成人 AML 之间的另一个主要区别是发生突变的分子途径，也就是这种突变的分子发病机制。在左上角，我们可以看到突变途径的频率，其中许多与成人相同，但并非全部。在右侧，我们可以看到变异列表，儿童中常见的变异以蓝色显示，成人以红色显示。我认为，从红色和蓝色条形图中可以立即看出，在蓝色部分，即儿童突变，红色很少。在红色部分，即成人突变，蓝色很少。我们在儿童和成人癌症中看到的突变类型非常不同。KRAS 和 NPM1 很好地说明了这一点。KRAS 突变在婴儿和儿童中很常见，在 AYA 或青少年和成年患者中很少见。 NPM1 突变在婴儿和幼儿中很少见，但在青少年和老年人中更常见。当然，例外是中间的 FLT3-ITD，即 FLT3 内部串联重复。这些突变占成人和儿童白血病的 18% 到 20%。我们谈论 AML，我们谈论继发性 AML，我们谈论治疗相关 AML。我认为重要的是要记住我们在老年人中看到的疾病和我们在儿童中看到的疾病之间的关键差异。根本的区别在于分子发病机制。
Menin抑制剂Ziftomenib诱导胰岛素的产生并改善2型糖尿病（T2DM）大鼠模型中的胰岛素敏感性
•Ziftomenib在人类胰岛微动物中诱导的β细胞增殖。无法检测到非β细胞增殖的诱导，表明Menin是β细胞质量特异性扩张的可行靶标。•Ziftomenib治疗在ZDF大鼠的胰岛素敏感性和胰岛素产生中表现出一致的逐步改善。•剂量停用后，该功效已完全维持，这可能是由于胰腺β细胞质量的恢复。•Ziftomenib目前正在NPM1突变的急性髓细胞性白血病中进行注册2阶段的临床研究。有必要进一步研究Ziftomenib和T2DM中的下一代Menin抑制剂。
引用已发表版本（APA）：Hellesøy，M.，Engen，C.，Grob，T.，Löwenberg，B.，Valk，P.J.M。，＆Gjertsen，B。T.（2021）。
发病率，急性髓样白血病（AML）的分子表现和结果受到性的影响，但很少关注男性和男性患者之间与性别相关的分子和表型差异无关。虽然发病率增加和风险较差与男性表型相关，但预后的FLT3内部串联复制（FLT3-ITD）突变差，并且与NPM1和DNMT3A的共突变在女性AML中的表现过高。在这里，我们已经通过临床数据，突变程序，基因表达和离体药物敏感性来投资性别与FLT3-ITD突变状态之间的关系：BEAT AML，LAML-TCGA和两个独立的Hovon/Sakk群体，包括1755 Aml Aml患者。我们发现普遍的性别相关分子差异。flt3 -ITD，NPM1和DNMT3A突变的共发生在女性中的代表性过高，而具有FLT3 -ITD的雄性的特征是RNA剪接和表观遗传模拟器基因中的其他突变。我们观察到多种白细胞相关基因以及伴随性的离体药物反应的分歧表达，暗示了离散功能特性。重要的是，仅在女性FLT3 -ITD -ITD -Mutated AML中观察到显着的预后。因此，我们建议以性调整的方式优化FLT3-ITD突变状态作为临床工具，并假设可以通过包括性别特定的考虑因素来改善AML治疗策略的预测，预测和发展。