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损伤后神经元再生：基因治疗的新视角
脊髓损伤 (SCI) 是全球范围内导致残疾的主要原因，再生医学为开发此类损伤的新疗法带来了希望 ( James et al., 2019 )。SCI 可导致感觉和运动功能丧失，并可能对个人的生活质量产生重大影响，不仅影响身体能力，还影响情绪和社会健康 ( Eckert and Martin, 2017 )。尽管经过数十年的研究，但 SCI 仍然无法治愈。脊髓受损神经元无法再生是再生医学领域的主要挑战之一。在哺乳动物中，脊髓是一种复杂的结构，再生能力有限 ( He and Jin, 2016 ; Sofroniew, 2018 )，调节神经元再生的细胞和分子机制尚不完全清楚。最近的研究确定了促进神经元再生的新靶点和潜在策略，包括使用干细胞疗法（Okano，2010 年；Führmann 等人，2017 年）、基因疗法（Lentini 等人，2021 年；Zhang Y. 等人，2022 年）和组织工程（Madhusudanan 等人，2020 年；Cheng 等人，2021 年）。最近的研究强调了使用基因疗法促进各种情况下的再生和功能恢复。例如，通过免疫逃逸强力霉素诱导基因开关使用时间限制的神经胶质细胞系衍生的神经营养因子表达的基因疗法已显示出在增强大鼠近端神经损伤后的轴突再生和运动神经元存活方面的前景（Eggers 等人，2019 年）。研究表明，在 SOX2 介导的体内命运重编程后，驻留的星形胶质细胞会生成新的神经元（Su 等，2014；Wang 等，2016）。同样，另一项研究表明，NG2 神经胶质细胞中的异位 SOX2 可诱导神经发生、减少神经胶质瘢痕形成并生成脊髓本体神经元，促进功能恢复（Tai 等，2021）。此外，研究表明，脊髓损伤后进行 FGF22 基因治疗可促进突触形成并为神经元重新布线提供有针对性的支持，急性和早期应用可改善功能恢复（Aljovi´c 等，2023）。然而，结果显示存在一个较短的时间范围，至少在 SCI 后的最初 24 小时内，在此期间，使用 FGF22 进行突触形成基因治疗可以改善运动功能的恢复。这种有限的窗口在临床环境中可能难以实现，这可能需要探索具有更长治疗窗口的替代突触生成分子或方法。总体而言，这些发现表明基因疗法有可能激活内源性神经胶质细胞的再生能力，从而导致各种情况下的再生和功能恢复。
sglt2抑制剂：肾脏的甜蜜成功
补体系统是古老的蛋白水解级联反应集合，在调节先天和适应性免疫方面具有很好的描述作用。随着革命在互补的临床治疗中的融合，中枢神经系统中特定相关的可靶向途径的发现以及过去15年中出现的综合多膜技术的发展，在阿尔茨海默病疾病和其他神经脱生的过程中，精确的治疗性靶向均可在阿尔茨海默疾病和其他范围内进行处理。作为组织困扰的传感器，补体系统可保护大脑免受微生物挑战以及死亡和/或损坏的分子和细胞的积累。添加较新发现的补体功能使其至关重要，即设计以神经发育，成人神经可塑性和补体系统的神经保护功能中的有益作用，保留了补体的有益作用。
多电极皮质刺激选择性地诱导生物物理神经模型中兴奋性神经元活动的单向波传播
皮层刺激正在成为基础研究中的实验工具，也是治疗一系列神经精神疾病的有前途的疗法。随着多电极阵列进入临床实践，使用电刺激的时空模式来诱导所需生理模式的可能性在理论上已成为可能，但在实践中，由于缺乏预测模型，只能通过反复试验来实现。越来越多的实验证据证实，行波是皮层信息处理的基础，但尽管技术迅速进步，我们仍缺乏对如何控制波特性的理解。本研究使用混合生物物理解剖学和神经计算模型来预测和理解简单的皮层表面刺激模式如何通过抑制性中间神经元的不对称激活来诱导定向行波。我们发现锥体细胞和篮状细胞被阳极电极高度激活，被阴极电极激活的程度最低，而马丁诺蒂细胞被两个电极适度激活，但对阴极刺激略有偏好。网络模型模拟发现，这种不对称激活会导致浅表兴奋性细胞中产生行波，该行波会单向传播，远离电极阵列。我们的研究揭示了不对称电刺激如何通过依赖两种不同类型的抑制性中间神经元活动来塑造和维持内源性局部电路机制的时空动态，从而轻松促进行波。
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1，奥塔哥大学心理学系，新西兰但尼丁； 2香港中文大学医学院眼科和视觉科学系； 3新西兰惠灵顿的奥塔哥大学外科与麻醉系； 4新西兰基督城基督城基督城放射学系； 5新西兰基督城太平洋放射学小组； 6新西兰基督城新西兰大脑研究所； 7美国北卡罗来纳州达勒姆大学心理学和神经科学系； 8新西兰基督城奥塔哥大学医学系； 9新西兰基督城坎特伯雷大学心理学，言语和听力学院； 10社会，遗传和发展精神病学中心，精神病学研究所，心理学与神经科学研究所，英国伦敦伦敦国王学院；新加坡新加坡国家眼中中心新加坡新加坡医学中心的新加坡眼睛研究所11； 12新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院眼科系12； 13新西兰但尼丁大学医学系； 14中华人民共和国北京的Tsinghua医学1，奥塔哥大学心理学系，新西兰但尼丁； 2香港中文大学医学院眼科和视觉科学系； 3新西兰惠灵顿的奥塔哥大学外科与麻醉系； 4新西兰基督城基督城基督城放射学系； 5新西兰基督城太平洋放射学小组； 6新西兰基督城新西兰大脑研究所； 7美国北卡罗来纳州达勒姆大学心理学和神经科学系； 8新西兰基督城奥塔哥大学医学系； 9新西兰基督城坎特伯雷大学心理学，言语和听力学院； 10社会，遗传和发展精神病学中心，精神病学研究所，心理学与神经科学研究所，英国伦敦伦敦国王学院；新加坡新加坡国家眼中中心新加坡新加坡医学中心的新加坡眼睛研究所11； 12新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院眼科系12； 13新西兰但尼丁大学医学系； 14中华人民共和国北京的Tsinghua医学
文章 物理损伤后体外神经元网络的动态和功能变化：概念证明
摘要：人们越来越关注将生物神经网络与电子神经网络相结合的技术，特别是用于生物计算、人机接口和机器人植入。这些技术发展面临的一个主要挑战是生物网络对物理损伤的恢复能力，例如在恶劣环境中使用时。为了解决这个问题，我们研究了啮齿动物体外培养的皮质网络在受到物理损伤后动态和功能的变化，这种损伤要么是依次移除信息流中心的神经元群，要么是将网络切成两半。在这两种情况下，我们都观察到神经元培养物具有非凡的应对损伤的能力，保持其活性，甚至重建丢失的通信通路。我们还观察到——尤其是对于切成两半的培养物——受损区域周围的健康神经元库可以通过提供刺激和跨断开区域通信桥梁来增强恢复能力。我们的研究结果表明，神经元培养物具有非凡的维持和恢复损伤的能力，可能对未来混合生物电子系统的发展有所启发。
基于客观监督机器学习的生物神经元网络分类和推理
摘要：生物神经元类型和网络的分类对全面了解人类大脑的组织和功能提出了挑战。在本文中，我们使用监督机器学习解决方案，基于神经元通信的属性，开发了一种新的生物神经元形态和电类型及其网络的客观分类模型。与现有的神经信息学方法相比，这种方法具有优势，因为从脉冲序列中获得的与神经元之间的相互信息或延迟相关的数据比传统的形态数据更丰富。我们从蓝脑计划现实模型中构建了两个名为 Neurpy 和 Neurgen 的各种神经元回路的开放式计算平台。然后，我们研究了如何对皮质神经元回路进行网络断层扫描，以对神经元进行形态、拓扑和电分类。我们提取了 10,000 个网络拓扑组合的模拟数据，其中包含五层、25 个形态类型（m 型）细胞和 14 个电类型（e 型）细胞。我们将数据应用于几种不同的分类器（包括支持向量机 (SVM)、决策树、随机森林和人工神经网络）。我们实现了高达 70% 的准确率，使用网络断层扫描推断生物网络结构的准确率高达 65%。使用神经元通信数据，可以通过级联机器学习方法实现生物网络的客观分类。在使用的技术中，SVM 方法似乎表现更好。我们的研究不仅有助于现有的分类工作，还为未来使用脑机接口设定了路线图，即在体内客观分类神经元作为大脑结构的传感机制。
用于自由活动野生动物大脑神经活动细胞外记录的神经记录仪综述
摘要：同时监测动物行为和大脑中的神经活动使我们能够研究行为的神经基础。传统上，神经活动数据在头级放大器中被缓冲、放大、多路复用，然后从模拟转换为数字，随后通过电缆传输到存储服务器。这种用于室内的系留记录系统妨碍了动物在三维 (3D) 空间以及大空间或水下的自由移动，使得很难瞄准在自然条件下活动的野生动物；这也给将其应用于人类（例如脑机接口 (BMI)）带来了挑战。微机械技术的最新进展已经建立了一种称为神经记录器的无线记录设备，它将神经活动直接存储在超紧凑的存储介质上。神经记录器的出现引发了对 3D 飞行、野生动物水下游泳和野外易位实验的神经相关性的研究。神经记录仪的使用示例将帮助我们了解自然环境中行为的神经基础，并有助于 BMI 的实际应用。这里我们概述了使用神经记录仪监测飞行和游泳行为的神经基础。然后我们重点介绍神经行为学发现，最后讨论它们的未来前景。
利用连续 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对神经元蛋白进行双链标记和操作
CRISPR/Cas9 介导的基因敲入方法能够标记单个内源性蛋白质，从而如实地确定它们在细胞中的时空分布。然而，由于编辑事件之间存在串扰，因此在神经元中可靠地多路复用基因敲入事件仍然具有挑战性。为了克服这个问题，我们开发了条件性激活基因敲入表达 (CAKE)，从而实现高效、灵活和准确的多路复用基因组编辑。为了减少串扰，CAKE 基于顺序重组酶驱动的向导 RNA (gRNA) 表达来控制每个供体序列的基因组整合时间。我们表明，CAKE 广泛应用于大鼠神经元，以共标记各种内源性蛋白质，包括细胞骨架蛋白、突触支架、离子通道和神经递质受体亚基。为了充分利用 CAKE，我们使用超分辨率显微镜解决了内源性突触蛋白的纳米级共分布，表明它们的共组织与突触大小相关。最后，我们引入了可诱导二聚化模块，可精确控制活神经元中的突触受体动力学。这些实验凸显了 CAKE 揭示新生物学见解的潜力。总而言之，CAKE 是一种多功能的多重蛋白质标记方法，可以检测、定位和操纵神经元中的内源性蛋白质。
利用连续 CRISPR/Cas9 基因编辑技术对神经元蛋白进行双链标记和操作
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