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BRAF突变转移性黑色素瘤中有针对性的治疗或免疫疗法：西班牙中心的十年经验
随着靶向疗法和免疫疗法的纳入，晚期黑色素瘤的预后在过去十年中发生了根本变化（1）。一方面，我们与BRAF-MEK抑制剂（dabrafenib-trametinib，vemurafenib-cobimetetinib和Encorafenib-binimetinib）具有三种靶向疗法（TT）组合，用于BRAF突变患者（所有亚基cut型男性疾病的50％）。这些组合在无BRAF抑制剂的单疗治疗方面表现出了很高的反应率和益处，而无BRAF抑制剂的总生存期（PFS）和总生存期（OS），已得到美国食品和药物管理（FDA）和欧洲药品机构（EMA）的批准。这三种组合在效率方面呈现出相似的结果，其毒性方面有所不同（2-4）。并行，我们进行了免疫疗法（IT），由Pembrolizumab，Nivolumab，Nivolumab，Nivolumab和Nivolumab和ipilimumab（NIV/IPI）的组合以及与niv/ipi的患者相结合，并结合使用了一致的患者，并与nivolumab（niv/ipi）相结合。野生型种群（5，6）。BRAF是一种属于丝氨酸 - 硫代蛋白蛋白激酶的皇家空军家族的原始癌基因。皮肤黑色素瘤患者中有50％的患者具有BRAF突变，谷氨酸在600（V600E）处替代谷氨酸，约占所有BRAF突变的90％。BRAF突变的黑色素瘤呈现出不同的临床特征和更具侵略性的生物学行为，其倾向更大，倾向于远处转移和脑部病变（7）。在上述所有方面，转移性黑色素瘤的第一线治疗是免疫疗法或靶向疗法。tt提供了高临床反应，通常由于电阻机制的出现而是短暂的。它的反应较低，但反应持续时间比靶向治疗更长。在临床实践中，有两种可用的有效疗法，并且没有生物标志物可以选择一种治疗方法，而是仅基于患者的特征（年龄，合并症）和疾病（转移酶的位置，转移性部位的数量）。两项随机研究（Secombit，Dream-seq）（8，9）分析晚期BRAF突变性黑色素瘤中的治疗序列最近发布了他们的数据。等待有关生存的更多成熟随访数据，它们支持使用免疫疗法（Nivolumab和ipilimumab）作为第一线序列而不是针对性的治疗。我们旨在研究治疗序列（应答率，PFS和OS）的影响的回顾性特征的工作，以及鉴定可以使用常规临床实践收集的现实世界数据来帮助选择晚期黑色素瘤中最佳治疗方案的预后因素。
派姆单抗用于完全切除的 3 期黑色素瘤的辅助治疗
3.1 黑色素瘤通常比其他一些癌症更早发病。它对患者及其家人和护理人员有很大的影响。肿瘤和相关淋巴结切除术是大多数 3 期黑色素瘤患者的标准治疗方法。直到最近，完全切除黑色素瘤患者的标准治疗还是常规监测。2018 年，NICE 关于达拉非尼联合曲美替尼用于切除的 BRAF V600 突变阳性黑色素瘤辅助治疗的技术评估指南推荐使用。2021 年，NICE 关于纳武单抗用于完全切除的黑色素瘤辅助治疗的技术评估指南推荐使用纳武单抗。纳武单抗和派姆单抗的作用机制相同，因为它们都是检查点抑制剂（PD-1 抑制剂）。但是，派姆单抗可以每 6 周给药一次，而纳武单抗每 4 周给药一次。临床专家表示，约 80% 的人使用 pembrolizumab 进行辅助治疗，20% 的人使用 nivolumab。他们指出，nivolumab 的许可范围更广，因为它也可用于完全切除的转移性黑色素瘤（即 4 期黑色素瘤）的辅助治疗。然而，由于其给药时间缩短，许多患者和 NHS 服务更倾向于使用 pembrolizumab。这是因为这意味着输液时间更少，治疗旅行次数也更少。在之前的 pembrolizumab 评估中，NICE 建议将其用于癌症药物基金内，用于已完全切除的成人淋巴结受累的 3 期黑色素瘤的辅助治疗（NICE 技术评估指南 553，从现在起
有关使用PD-1/LAG-3平台作为现代的指导 -
1。NCCN肿瘤学临床实践指南。黑色素瘤：皮肤。版本3.2023。 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf。2。keytruda（pembrolizumab）处方信息。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/125514S124LBL.pdf。 3。 opdivo（nivolumab）处方信息。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125554orig1s121lbl.pdf。 4。 Yervoy（ipilimumab）处方信息。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125377S129LBL.pdf。 5。 opdualag（nivolumab和relatlimab-rmbw）处方信息。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761234S000LBL.pdf。 6。 7。 NCCN肿瘤学临床实践指南。 管理与免疫疗法有关的毒性的管理。 版本1.2024。 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf。 8。 Brahmer Jr等。 J免疫癌。 2021; 9：e002435。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/125514S124LBL.pdf。3。opdivo（nivolumab）处方信息。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125554orig1s121lbl.pdf。4。Yervoy（ipilimumab）处方信息。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125377S129LBL.pdf。 5。 opdualag（nivolumab和relatlimab-rmbw）处方信息。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761234S000LBL.pdf。 6。 7。 NCCN肿瘤学临床实践指南。 管理与免疫疗法有关的毒性的管理。 版本1.2024。 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf。 8。 Brahmer Jr等。 J免疫癌。 2021; 9：e002435。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125377S129LBL.pdf。5。opdualag（nivolumab和relatlimab-rmbw）处方信息。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761234S000LBL.pdf。 6。 7。 NCCN肿瘤学临床实践指南。 管理与免疫疗法有关的毒性的管理。 版本1.2024。 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf。 8。 Brahmer Jr等。 J免疫癌。 2021; 9：e002435。https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/761234S000LBL.pdf。6。7。NCCN肿瘤学临床实践指南。管理与免疫疗法有关的毒性的管理。版本1.2024。 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf。8。Brahmer Jr等。 J免疫癌。 2021; 9：e002435。Brahmer Jr等。J免疫癌。 2021; 9：e002435。J免疫癌。2021; 9：e002435。
患者：nivolumab-relatlimab
•nivolumab -relatlimab（nye vol'Ue mab -rel'li mab）是一种用于治疗某些类型癌症的药物。这是两种单克隆抗体的组合，它们是蛋白质，旨在帮助您自己的身体的免疫系统靶向癌细胞，以阻止它们生长。这是一种清晰的液体，被注入静脉。•在接受Nivolumab-Relatlimab之前，请告诉医生您是否曾经对Nivolumab或Relatlimab有异常或过敏的反应。•每次治疗之前都可以进行血液检查。根据测试结果和/或其他副作用，可以更改治疗的剂量和时间。•其他药物可能与Nivolumab Relatlimab相互作用。在开始或停止服用任何其他药物之前，请与您的医生或药剂师联系。•在与医生讨论之前，请勿接受任何免疫接种。•饮酒（少量）似乎不会影响Nivolumab Relatlimab的安全性或有用性。•Nivolumab-Relatlimab可能会损害精子，如果怀孕期间使用，可能会伤害婴儿。最好在接受Nivolumab- Relatlimab治疗时使用节育措施，并且在治疗结束后的5个月内。立即告诉您的医生，您或您的伴侣是否怀孕。在治疗期间和治疗结束后的5个月内请勿母乳喂养。•在您从他们那里得到任何治疗之前，请告诉您的医生，牙医和其他卫生专业人员。副作用按照可能发生的顺序列出。您的治疗是一种称为免疫疗法的疗法，可能会引起与您的免疫系统有关的严重副作用。立即向您的医疗团队报告副作用很重要。在不与您的医疗团队交谈的情况下，请勿在家中管理副作用。症状可能会延迟，并且可以在上次剂量后几个月发展。有关更多详细信息，请参阅特定的协议讲义（如果有）。
晚期肝细胞癌的免疫治疗
摘要 继免疫检查点阻滞剂 (ICB) 在不同类型的癌症中取得成功后，目前大量研究正在研究 ICB 在肝细胞癌 (HCC) 患者中的单独使用或与其他治疗方法联合使用。美国食品药品管理局已加速批准 nivolumab 和 pembrolizumab 以及 nivolumab 与 ipilimumab 的组合用于接受过索拉非尼治疗的患者。虽然 nivolumab 和 pembrolizumab 在 III 期试验中均未能达到其主要终点，但阿替利珠单抗加贝伐单抗的组合最终在一线 III 期试验中与索拉非尼相比改善了总体生存期和无进展生存期，因此将成为这种情况下的新标准治疗方法。尽管取得了这一突破，但由于安全问题或潜在的缺乏疗效，某些患有某些潜在疾病的患者群体可能并不适合接受这种新疗法。在本综述中，我们讨论了 ICB 对患有自身免疫性疾病、IBD 或有实体器官移植史的患者是否安全。此外，我们总结了新出现的临床前和临床数据，这些数据表明 ICB 对患有潜在非酒精性脂肪性肝炎或 Wnt/β-catenin 信号激活的肝细胞癌的患者可能疗效较差。
异性营养性的异常逆转录病毒 -
ICI的责任是有争议的。在文献中，ALS仅被报道为ICIS的不利影响：iPilimumab和Nivolumab下开发的一例ALS [2]。这是一名63岁的男性，患有IV期转移性黑色素瘤，接受了ipilimumab和nivolumab治疗。他有三年的短步态和肌肉抽筋3年。一剂剂量后，患者开始逐渐恶化。患者发展了复视，舌和下肢束缚以及快速反射。EMG揭示了轴突神经病和弥漫性去神经/再交化变化。此外，MRI用明亮的舌头表现出舌头替代舌头。这些结果表明，诊断为叠加在肌无力的综合征上的ALS。患者因急性低氧呼吸衰竭而死亡。
日本抗癌药物的其他指示和价格修订之间的发展策略之间的关系
在2018年，建立了明确的标准，以增加与迹象相关的市场扩展的重新介绍。这些标准表明，与市场扩张相关的重新介绍是适用的，当时由于其他迹象而导致的市场扩展导致每年销售超过350亿日元。该系统中的这种变化与创新的抗癌药物Nivolumab有关。nivolumab是在日本首次开发的，被批准为黑色素瘤，一种孤儿癌，因此获得了很高的药品价格。此后，它被批准用于非小细胞肺癌。因此，其销售量迅速增加，导致由于紧急情况而迅速将价格降低了50％[37]。我们认为这种降价是非理性和过度的。基于化合物类型的显着差异的原因，如
SD-101具有免疫检查点抑制（ICI）的临床活性（ICI）在转移性卵巢黑色素瘤肝转移（MUM-LM）中，来自Perio-01阶段1 T
背景：妈妈LM对ICI具有抗性，原因是多种原因，包括髓样衍生的抑制细胞（MDSC）的患病率。PFS受到限制，即使经过批准的疗法，例如TEBENTAFUSP（中位数3.3个月），3/4 AE率通常> 30％。TLR9激动剂能够具有MDSCPolarizaɵon，但是使用肿瘤内方法，药物递送在历史上受到限制。TLR9激动剂的SD-101的启用压力的药物输送（PEDD TM）具有在克服这些障碍以改善预后的电位。 方法：PERIO-01是HEPAɵC动脉SD-101的1阶段试验，通过MUM-LM（NCT04935229）中的PEDD，剂量 - escalaɵon同类疗法（同类疗法A），与Nivolumab（同类b），或Nivolumab，或Nivolumab + ipiLumab + ipiLiLumab（COHORTAB）（COHORTA）（COHORT A）。 SD-101在2个Outpaɵent循环上传递，每周3剂量/周期。 结果：在队列中接受≥1剂量的SD-101：13的53个pa剂，同类B中的25个剂量，同中15个剂量。中位年龄为65％，女性为45％。 70％接受了先前的妈妈治疗，8（15％）接受了TEBENTAFUSP。 fiōeenparɵcipant（28％）的LM> 5厘米，18（44％）的含量> 10 lms。 一个人经历了258天正在进行的PARɵAL反应（队列B 4 mg）。 六个addiɵonalpaɵents的靶病变大小（SD）降低，中位随访的中位随访中有3个。 跨剂量水平，在11.7个月的队列B（2 mg）中，PFS中位数最高，疾病控制率为86％（6/7 SD）。 在8％的受试者中记录了与SD-101或ICI的严重3/4级与治疗相关的AES（TRAES）：启用压力的药物输送（PEDD TM）具有在克服这些障碍以改善预后的电位。方法：PERIO-01是HEPAɵC动脉SD-101的1阶段试验，通过MUM-LM（NCT04935229）中的PEDD，剂量 - escalaɵon同类疗法（同类疗法A），与Nivolumab（同类b），或Nivolumab，或Nivolumab + ipiLumab + ipiLiLumab（COHORTAB）（COHORTA）（COHORT A）。SD-101在2个Outpaɵent循环上传递，每周3剂量/周期。结果：在队列中接受≥1剂量的SD-101：13的53个pa剂，同类B中的25个剂量，同中15个剂量。中位年龄为65％，女性为45％。70％接受了先前的妈妈治疗，8（15％）接受了TEBENTAFUSP。fiōeenparɵcipant（28％）的LM> 5厘米，18（44％）的含量> 10 lms。一个人经历了258天正在进行的PARɵAL反应（队列B 4 mg）。六个addiɵonalpaɵents的靶病变大小（SD）降低，中位随访的中位随访中有3个。跨剂量水平，在11.7个月的队列B（2 mg）中，PFS中位数最高，疾病控制率为86％（6/7 SD）。在8％的受试者中记录了与SD-101或ICI的严重3/4级与治疗相关的AES（TRAES）：
1型糖尿病控制不良的儿童的视神经炎：病例报告
膀胱癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。标准的新辅助或转移性疗法曾经是基于顺铂的化学疗法，但由于年龄，肾功能障碍或脆弱，许多患者没有资格。检查点抑制剂（例如Atezolizumab和pembrolizumab）增强了顺铂符合条件的患者的存活率。最初在基于铂的化学疗法后被批准为患者的二线治疗，Nivolumab经FDA批准，用于在检查员274试验后，用于辅助治疗高风险的肌肉炎性尿路上皮癌。这是针对切除的疾病或顺铂不合格的患者的。最近的发展是基质的纳维洛姆单抗对结局的贡献，这是对阿托佐伊珠单抗作为一种单一疗法或肌肉侵入性膀胱癌的组合的持续调查的补充，为改善控制提供了进一步的希望。
一项针对可手术局部晚期非小细胞肺癌 2-3 周期治疗作为新辅助治疗的开放性、观察性、三组临床研究：中期分析
肺癌仍然是2020年全球癌症死亡的主要原因。约80%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌（NSCLC），约三分之一的NSCLC病例在局部晚期时被诊断出来（1，2）。对于局部晚期NSCLC，标准治疗是多学科治疗，包括新辅助治疗、完整手术切除和辅助治疗（3，4）。虽然新辅助化疗是一种有前途的治疗策略，可显著提高可手术局部晚期NSCLC的生存率，但这些患者的5年生存率仍然不足50%（5，6）。基于这种不令人满意的益处，研究人员致力于探索可手术局部晚期NSCLC的各种新辅助治疗方法。免疫检查点抑制剂（ICI），包括程序性细胞死亡受体1（PD-1）或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体的出现，彻底改变了可手术局部晚期NSCLC的新辅助化疗局面。Checkmate 159是首个报道在21例接受2个周期nivolumab治疗的局限期NSCLC患者中进行术前新辅助免疫治疗的临床试验( 7 )。随后，NADIM试验（新辅助化疗联合nivolumab）和NEOSTAR试验（新辅助nivolumab或nivolumab联合ipilimumab）也证明了新辅助免疫治疗在可手术NSCLC中的潜在价值( 8 ,9 )。除了新辅助免疫治疗外，EMERGING-CTONG 1103试验（厄洛替尼vs.吉西他滨加顺铂（GC化疗）作为新辅助治疗）在局部晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者中也取得了更好的效果（10）。我们设计了这项临床试验，旨在研究不同新辅助疗法（联合（不联合）化疗的新辅助免疫治疗、新辅助化疗和