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转化药代动力学 - 手术学建模，用于口服的新型新型淋巴瘤激酶和C-ROS癌的新型抑制剂1
摘要一种口服的大环小分子，PF06463922 [（（10 R）-7-Amino-12-氟-2,10,16-三甲基-15-oxo-10,15,16,16,16,17-15,17- tetrahydro-2 tetrahydro-2 H -8,4-（Metheno）pryrazolo [4,3-3-3-3-3-3-3-3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3，3,3,3,3，3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3，3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,3,4二氮杂环二环烷-3-碳硝基]，是一种变性淋巴瘤激酶（ALK）和C-ROS癌基因1（ROS1）的选择性抑制剂。The objectives of the present study were to charac- terize the pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of PF06463922 between its systemic exposures, pharmacody- namic biomarker (target modulation), and pharmacologic response (antitumor efficacy) in athymic mice implanted with H3122 non – small cell lung carcinomas expressing echinoderm微管相关的蛋白质样4（EML4） - 烷突变（EML4-ALK L1196M）和表达CD74- ROS1的NIH3T3细胞。在这些非临床肿瘤模型中，PF06463922分别以EML4-ALK L1196M和CD74- ROS1的方式口服，分别为每次剂量的0.3 - 20和0.01 - 3 mg/kg，分别为每次剂量两次。等离子体浓度时间曲线
CRISPR/Cas9技术消除慢性粒细胞白血病中的BCR/ABL1致癌基因并恢复正常造血
CRISPR/Cas9 技术可以消除慢性粒细胞白血病中的 BCR/ABL1 致癌基因，恢复正常造血。Elena Vuelta 1,2,3、Jose Luis Ordonez 1,4、Veronica Alonso-Perez 1,4、Lucia Mendez 3、Patricia Hernandez-Carabias 3、Raquel Saldana 5、Julian Seville 6、Elena Sebastian 6、Sandra Muntion 1,2,6,8、Fermin Sanchez-Guijo 1,2,6,8、Jesus Maria Hernandez-Rivas 2,4,7、Ignacio Garcia-Tunon 1,4* 和 Manuel Sanchez-Martin 2,3,4*。 *这些作者共同拥有高级作者身份。通信地址为：ignacio.tunon@usal.es； adolsan@usal.es
地幔细胞淋巴瘤：从缓解到治疗
“因此，中心细胞淋巴瘤似乎通过免疫表型和没有BCL-2重排的其他切割的FCC淋巴瘤与众不同。此外，在28％的病例中重新排列了11个Bcl-1染色体，而其他B细胞淋巴瘤中的病例少于5％，这表明在发病机理中具有潜在的作用……..中心细胞淋巴瘤也可能证明是一种有用的肿瘤模型，用于鉴定和表征Platative Bcl-1 Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene Oncogene Oncogen Oncogen OncogeNogeNcogen OncogeNogeNcogen OncogeNECOGENESSORPORS。
初次就诊的晚期浸润性甲状腺癌儿童患者术前进行靶向癌基因治疗：是时候进行范式转变了吗？
观察结果在本综述中，初步数据表明全身治疗可能有效诱导不可切除的侵袭性甲状腺癌儿童患者的肿瘤消退。虽然大多数患甲状腺癌的儿童患者最初表现为可手术的疾病，但有些儿童的疾病范围很广，这对手术提出了巨大的挑战，并使他们面临比平常更高的手术并发症风险。广泛性疾病包括侵入气管或食道或包裹血管或神经结构的甲状腺癌。以前治疗广泛性甲状腺癌的努力集中在近乎治愈的手术上。随着最近开发的致癌基因特异性靶向疗法可有效诱导肿瘤消退，且药物相关不良反应最小，有机会考虑将这些药物作为新辅助疗法。对于病态侵袭性区域转移或伴有广泛肺转移缺氧的患者，可以在手术和放射性碘治疗之前结合新辅助疗法来诱导肿瘤消退。对于广泛侵袭性髓样甲状腺癌患者，由于手术并发症风险高，且手术缓解的可能性低，这些药物可能会取代手术，具体取决于治疗反应和长期耐受性。
TONSL 是一种永生化致癌基因，也是乳腺癌的治疗靶点 Aditi S. Khatpe 1,2 、Rebecca Dirks 1 、Poornima Bhat-Nakshatri 1 、Henry
摘要 ◥ 由于缺乏同源模型，导致上皮细胞永生化的基因组畸变研究在技术上具有挑战性。为了解决这个问题，我们使用了不同遗传祖先的健康原发性乳腺腔上皮细胞及其 hTERT 永生化对应物来识别与永生化相关的转录组变化。TONSL（Tonsoku 样，DNA 修复蛋白）表达升高被确定为永生化过程中最早的事件之一。TONSL 位于染色体 8q24.3 上，在约 20% 的乳腺癌中被发现扩增。TONSL 本身使原发性乳腺上皮细胞永生化并增加端粒酶活性，但过度表达不足以导致肿瘤转化。然而，过表达特定致癌基因的 TONSL 永生化原代细胞在小鼠中产生了雌激素受体阳性腺癌。对约 600 个肿瘤的乳腺肿瘤微阵列的分析表明，过表达 TONSL 的肿瘤患者的总体生存率和无进展生存率较差。TONSL 增加了染色质对促癌转录因子（包括 NF-kB）的可及性，并限制了对肿瘤抑制因子 p53 的可及性。TONSL 过表达导致与 DNA 修复中心相关的基因表达发生显著变化，包括同源重组 (HR) 和范康尼贫血途径中几个基因的上调。与这些结果一致，过表达 TONSL 的原代细胞通过 HR 表现出上调的 DNA 修复。此外，TONSL 对
225AC标记的抗EGFR放射免疫偶联物在EGFR阳性Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因和BRAF突变体结肠癌模型
八十％的结直肠癌（CRC）过表达表皮生长因子受体（EGFR）。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变存在于40％的CRC中，并驱动对抗EGFR药物的从头抗性。BRAF癌基因在7％ - 10％的CRC中突变，预后甚至更差。我们已经评估了[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab在KRAS突变体以及KRAS野生型和BRAF V600E突变体EGFR阳性CRC细胞体外和体内的有效性。抗CD20 [225 AC] AC-Macropa-rituximab被开发并用作非注射射度放射免疫共轭物。方法：抗EGFR抗体nimotuzumab通过225 AC通过18元的大环螯合剂P -SCN-Macropa进行放射性标记。使用流量细胞仪，放射性寡聚结合测定和高性能液相色谱法对免疫偶联物进行了表征，并使用活细胞成像研究了内在化。在二维单层EGFR阳性KRAS突变DLD-1，SW620和SNU-C2B中评估了体外细胞毒性；在KRAS野生型和BRAF V600E突变体HT-29 CRC细胞系中；并在3维球体中。剂量法在健康小鼠中进行了研究。[225 AC] AC-ropa-Nimotuzumab的体内效率在带有DLD-1，SW620的小鼠和HT-29异种移植物治疗后，用3剂13 kBQ/剂量分开治疗后，分隔10 d。结果：在所有细胞系中，体外研究显示[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab与nimotuzumab和对照组相比，细胞毒性增强。对于[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab，DLD-1细胞系中50％的抑制剂浓度为1.8nm，而Nimotuzumab的抑制作用为84.1nm。同样，[225 AC] AC-Macropa-Nimotuzumab的抑制浓度比Kras突变体SNU-C2B和SW620中的Nimotuzumab以及Kras Wild-Type和Braf V600E
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05
2025; 16（6）：1768-1781。 doi：10.7150/jca.107232研究论文系统分析将MYBL2识别为转移性前列腺的新型癌基因靶标
骨转移显着导致前列腺癌患者观察到的不利预后。Myb原始癌基因（MyBl2）被确定为与肿瘤进展有关的潜在靶基因。尽管如此，MyBl2在前列腺癌（PCA）骨转移中的致癌作用和潜在机制尚未阐明。生物信息学分析用于识别转移性PCA关键的基因。随后，在体内进行了一系列体外的分子生物学实验，并在体内进行了PCA骨转移模型，用于验证MYBL2的促抗转移效应和基本机制。生物信息学分析确定了72个基因的候选基因，该基因用于建立PFS预后模型，突出了16个关键基因。基于这16个关键基因的表达，将来自TCGA数据库的498例PCA患者分为四个亚组。C1和C4亚组中的患者预后较差。 通过与C2和C3队列相比，通过分析来自C1和C4队列的测序数据，我们将MYBL2确定为转移性PCA中的关键预后基因。 值得注意的是，我们发现MYBL2在转移性PCA中显着表达，并且与预后不良正相关。 的机理研究表明，MYBL2过表达促进了PCA细胞的侵袭和EMT，而Notch3敲低部分废除了这一点。 此外，MYBL2过表达可以促进PCA异种移植生长和体内骨转移。 这项研究发现PCA中的MYBL2过表达与转移和预后不良呈正相关。C1和C4亚组中的患者预后较差。通过与C2和C3队列相比，通过分析来自C1和C4队列的测序数据，我们将MYBL2确定为转移性PCA中的关键预后基因。值得注意的是，我们发现MYBL2在转移性PCA中显着表达，并且与预后不良正相关。的机理研究表明，MYBL2过表达促进了PCA细胞的侵袭和EMT，而Notch3敲低部分废除了这一点。此外，MYBL2过表达可以促进PCA异种移植生长和体内骨转移。这项研究发现PCA中的MYBL2过表达与转移和预后不良呈正相关。MYBL2通过激活Notch3促进了PCA骨转移。针对MYBL2/NOTCH3轴可以帮助防止转移性PCA。
2022; 13(11): 3209-3220. doi: 10.7150/jca.76695 综述 KRAS 作为胰腺癌临床精准诊断和治疗中的关键致癌基因
通讯作者: 程伟，医学博士，湖南省人民医院肝胆外科，湖南师范大学第一附属医院，湖南省长沙 410005。湖南省寄生虫病研究所附属湘岳医院，国家血吸虫病临床治疗中心，湖南省岳阳 414000。湖南师范大学胰腺疾病转化医学实验室，长沙 410005。电子邮箱：chengwei@hunnu.edu.cn。 陈康，博士，湖南省人民医院肝胆外科，湖南师范大学第一附属医院，湖南省长沙 410005。湖南师范大学胰腺疾病转化医学实验室，长沙 410005。电子邮箱：chenkang1029@foxmail.com。
海报第1天，12月3日，星期二
1P-0109 Oncogene activation through enhancer activation after Epstein-Barr virus infection in gastric cancer Wenzhe Li , Atsushi Okabe, Keisuke Matsuzaka, Bahityar Rahmutulla, Masaki Fukuto, Atsushi Kaneda（Department of Molecular Oncology, Graduate School of Medicine, Chiba University）