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Rho激酶（岩石）抑制剂诱导BRCA2缺陷细胞中多种有丝分裂缺陷和合成致死性 婴儿的细粒度功能分析图... 恶性脊髓疾病和酪氨酸激酶抑制剂治疗的预测非线性建模 svep1是TIE1的结合配体，以VEGFC-独立方式影响面部淋巴发育的特定方面 无细胞 - 无DNA作为分化的潜在生物标志物... 硬化蛋白小分子抑制剂促进成骨... 通过脂肪通过果蝇血液屏障来调节睡眠 多器官中相关的巨噬细胞极化状态... npr3通过其双重功能作为清除和信号受体来调节神经rest和颅骨祖细胞的形成 心脏线粒体蛋白质组影响心脏肥大的遗传结构 使用先进的Intross Li 的遗传复杂性的定量性状和转录组分析遗传复杂性基础。 人类额叶皮层中的神经互动分离奖励和惩罚学习 开发由谷仓猫头鹰的听觉中脑中空间提示可靠性形成的频率调整 神经证据的人际交往对信心的社会交流 肠病毒D68的传播变化（EV 二甲双胍调节骨髓基质细胞在糖尿病小鼠中加速骨骼愈合 秀丽隐杆线虫男性和... 的神经递质地图集 比较小鼠和人的大脑
摘要由PARP抑制剂（PARPI）引起的DNA捕获多-ADP-核糖聚合酶（PARP）触发急性DNA复制应激和合成杀伤力（SL）在BRCA2缺陷型细胞中。因此，DNA损伤被接受为BRCA2缺陷细胞中SL的先决条件。相反，我们在这里表明，抑制BRCA2缺陷型细胞中的岩石独立于急性补充应力触发SL。此类SL在细胞因子衰竭引起的多倍体和双核之前。这种初始有丝分裂异常之后是其他M相缺陷，包括后期桥和异常有丝分裂数字，与多极纺锤体，超纯中心体和多核核酸相关。sl还通过抑制citron rho Icteracting激酶触发，这是另一种与岩石相似的调节细胞因子的酶。一起，这些观察结果表明，细胞因子衰竭会触发BRCA2缺陷细胞中有丝分裂异常和SL。此外，通过早期有丝分裂抑制剂1（EMI1）耗竭来预防有丝分裂进入，增强了用岩石抑制剂处理的BRCA2缺乏细胞的存活，从而增强了BRCA2缺乏细胞中M期与细胞死亡之间的关联。这种新颖的SL与PARPI触发的SL不同，并发现有丝分裂是BRCA2缺陷型细胞的跟腱。
2023; 14（18）：3397-3403。 doi：10.7150/jca.89082 Niraparib的研究论文药理及其与血管生成抑制剂在O
背景：卵巢癌（OC）代表了全球第七个致命的雌性肿瘤。PARP抑制剂（PARPI）和血管生成抑制剂的组合已被证明是有效的一线或二线维护方案，可协同发挥抗肿瘤作用，这促使我们进一步评估了PARP抑制剂Niraparib和抗抗血管生成brivanib ocganib oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc oc of oc of oc。Method: 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium (MTS) assay were applied to evaluate the anti-proliferative effect of Niraparib, Brivanib, or the combination treatment on OC cells.采用了膜联蛋白V-FITC/PI凋亡测定法以检测细胞凋亡。肿瘤异种移植实验和免疫组织化学（IHC）分析，以评估单个或联合治疗对体内OC肿瘤性的影响。结果：我们目前的发现表明，与BRAC野生型的携带BRAC1/2突变相比，具有BRAC1/2突变的OC细胞对Niraparib的处理更为敏感，并且添加Brivanib增强了程序性细胞死亡（PCD），以使Niraparib对Niraparib治疗的OC细胞敏感，以使Niraparib对Niraparib治疗进行敏感。结论：我们的工作说明了PARPI和血管生成抑制剂治疗的组合方案应对具有BRAC突变的OC患者有益，至少是由于诱导了多种形式的程序性细胞死亡（PCD）。
PARP抑制剂相关的出血：实时...
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是介导DNA修复的重要因素，可以将其与其他DNA修复蛋白结合使用以修复DNA损伤（1）。PARP抑制剂（PARPIS）是某些癌症（例如卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌）最有希望的PARP靶向药物之一（2-5）。2014年，世界第一个Parpi Olaparib被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，以治疗乳房，卵巢，胰腺和前列腺癌（6，7）。此后，Rucaparib和Niraparib在2016年和2017年（8）均连续出现。到目前为止，与Talazoparib一起，FDA批准了四种针对PARP的药物进行营销。然而，它们的广泛使用会诱导一些与药物相关的不良反应。PARPI的不良反应包括血液学毒性（9，10），胃肠道毒性（11）等，每种药物也具有其特定的毒性。如表1（12-16）所总结，贫血，疲劳/弱势和恶心是所有parpis的三个常见不良反应。对于Niraparib，血小板减少症是一个常见的不良事件，任何等级的比例均为61.3％，≥3级为33.8％（13）。其他研究还指出，塔拉唑巴位与频繁≥3级血液学不良事件之间的关联（贫血39％，中性粒细胞减少21％，血小板减少15％）（17）（17）。最近，使用Niraparib单一疗法的患者报告了由于胃出血而导致的死亡（18）。这表明出血可能是parpis的严重但不可忽略的不良反应。现实世界的证据仍然有限。胃肠道毒性也是所有parpis的常见不良反应，因为在用Olaparib治疗的260名患者中，有152例（77.7％）在用Niraparib治疗的367名患者中，有270名（74％）接受Niraparib（13）和280例（75％）（75％）（75％）（75％）患者（142）患者（14％）。但是，单个病例报告可能不足以评估PARPI治疗与这种罕见的不良影响之间的关联。此外，尚不清楚与出血相关的不良事件是否发生在其他parpis后发生。因此，我们通过使用FAERS数据库来表征和评估与PARPIS相关的与出血相关的不良事件进行表征和评估。
ATR/CHK1通路参与高级别卵巢癌复制应激靶向治疗
卵巢癌是全球报道的最致命的妇科恶性肿瘤之一。上皮性卵巢癌的初始标准辅助化疗通常是铂类药物，如顺铂或卡铂，与紫杉烷联合使用。然而，尽管手术切除了肿瘤并且对一线化疗的初始反应率很高，但大约 80% 的女性会出现癌症复发。有效的策略，包括化疗和新的研究模型，对于改善预后是必要的。复制应激反应 (RSR) 是肿瘤发展的特征，包括卵巢癌。因此，RSR 通路和 DNA 修复蛋白已成为抗癌药物开发的新领域。尽管临床试验表明，携带 BRCA1/2 基因突变的女性对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 的反应率约为 40%，但 PARPi 负责抑制肿瘤，但不能完全消退肿瘤。最近的报告表明，由于 TP53 基因或特定 DNA 修复蛋白突变导致同源重组 (HR) 活性受损的细胞对毛细血管扩张性共济失调和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制剂特别敏感。复制压力激活 DNA 修复检查点蛋白 (ATR、CHK1)，从而防止进一步的 DNA 损伤。本综述介绍了 DNA 修复检查点抑制剂作为单一药物的使用以及将这些抑制剂与 DNA 损伤化合物结合用于卵巢癌治疗的策略，以及用于优化卵巢癌治疗的新平台。
PARG 缺陷的肿瘤细胞对 EXO1/FEN1 介导的 DNA 修复的依赖性增强
目前正在研究以聚（ADP-核糖）糖基水解酶 (PARG) 为靶点治疗各种癌症，但我们对导致癌细胞易受这种定制疗法影响的特定遗传弱点了解甚少。此外，识别此类弱点对于靶向 BRCA2；p53 缺陷型肿瘤很有意义，这些肿瘤通过 PARG 表达丧失而获得对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 的耐药性。在这里，通过进行全基因组 CRISPR/Cas9 缺失筛选，我们识别出参与 DNA 修复的各种基因，这些基因对于 PARG；BRCA2；p53 缺陷型细胞的存活至关重要。特别是，我们的研究结果揭示了 EXO1 和 FEN1 是 PARG 缺失的主要合成致死相互作用因子。我们提供了证据表明，在 PARG；BRCA2；p53 缺陷细胞中，复制叉进展、DNA 单链断裂修复和冈崎片段处理受损，这些改变加剧了 EXO1/FEN1 抑制的效果，并在这种情况下变得致命。由于这种敏感性取决于 BRCA2 缺陷，我们建议在失去 PARG 活性的 PARPi 抗性肿瘤中靶向 EXO1/FEN1。此外，EXO1/FEN1 靶向可能是增强 PARG 抑制剂在同源重组缺陷肿瘤中效果的有效策略。
鉴定SP-002，有效的USP1抑制剂有效抑制HRD肿瘤的生长，并显示低血毒性风险风险王后，Zhengtao li，l
•具有同源修复缺陷（HRD）的肿瘤对中断DNA修复的药物敏感。去泛素酶USP1涉及Translesion合成和Fanconi贫血途径的DNA损伤反应。和USP1和HRD的合成致死性得到很好的报道。此外，USP1或其下游途径的缺乏会导致HRD肿瘤对PARP抑制过敏。•此外，与靶标相关的造血毒性被广泛观察到在包括PARP和ATR抑制剂在内的serval DNA损伤反应（DDR）途径抑制剂，这限制了联合疗法。•在这里，我们报道了SP-002是一种有效的USP1抑制剂，在HRD癌症中显示了与PARP抑制剂（PARPI）的单一疗法潜力和组合活性。
卵巢癌中的聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂的抗性
卵巢癌（OC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一。OC的预后最差和死亡率最高。根据美国癌症协会（Siegel等，2022年）的数据，仅在2022年，仅在2022年就估计了超过19,000例新的OC和12,000例死亡。oc是女性中第七种最常见的恶性肿瘤类型，也是全球死亡率的第八个原因（Gaona-Luviano等，2020）。早期患者的预后更好，但大多数患者在晚期阶段被诊断出来。上皮OC在晚期患者中约为80％。手术伪造和基于铂的化学疗法（例如卡铂和紫杉醇）是一线治疗方案。然而，这些治疗的长期结果并不令人满意。DNA损伤修复缺陷存在于各种肿瘤细胞中。这是肿瘤起始和肿瘤疗法的机制之一。由BRCA基因编码的蛋白质与通过同源重组（HR）途径的DNA双链损伤有关。乳腺癌1/2基因（BRCA1/2）以及其他参与同源重组修复（HRR）基因突变或功能可能会导致同源重组率（HRD），从而导致细胞中的恶性转化（Chiappa等，2021）。parpi已成为OC的分子靶向治疗策略。研究表明，Parpis可以显着改善OC的自由生存（PFS）和总生存率（OS），尤其是在新诊断和通过“综合杀伤力”机制，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPI）阻止HRD肿瘤细胞中DNA单链断裂的修复，积累了大量DNA双链链破裂（DSB）（DSB），导致肿瘤细胞的死亡，从而表现出肿瘤的死亡，从而表现出抗肿瘤的死亡。 Al。，2021）。
聚腺苷二磷酸的动力学和静态分析
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 蛋白家族参与多种功能，最显著的是 DNA 损伤反应。癌症易受 DNA 损伤的影响，这导致了几种 PARP 抑制剂 (PARPi) 的开发。这类药物已被证明对卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌有治疗效果，但反应各不相同。因此，诊所需要选择可能从这些靶向疗法中受益的患者。体内 18 F-氟邻苯二甲酸酯摄取成像已被证明与组织中的 PARP-1 表达相对应。本研究表征了 18 F-氟邻苯二甲酸酯的药代动力学，并测试了动力学和静态模型，以指导未来研究中评估 18 F-氟邻苯二甲酸酯作为 PARPi 治疗反应生物标志物的指标选择。方法：14 名前瞻性入选的卵巢癌患者注射 18 F-氟苯那敏，注射后进行 60 分钟动态成像，随后进行最多 2 次全身扫描，测量静脉血活性和代谢物。从动态图像和全身扫描中提取 SUV 最大值和 SUV 峰值。评估动力学参数估计值和 SUV 与组织 PARP-1 免疫荧光的相关性（n=7）。群体动力学参数的模拟可以估计测量偏差和参数估计的精度。结果：18 F-氟苯那敏血液清除率各不相同，但不同患者的标记代谢物谱相似，支持使用群体母体分数曲线。可逆性2组织室模型和Logan参考组织分布体积(DVR)在PET采集的第一个小时内的总分布体积与免疫荧光检测的肿瘤PARP-1表达相关(分别为r=0.76和0.83；P=0.05)。DVR偏差和精度估计分别为6.4%和29.1%。从中点为57.5、110±3和199±4分钟的图像获得的SUV max和SUV peak与PARP-1表达高度相关(平均值±SD，r=0.79；P=0.05)。结论：注射后55-60分钟及以后的肿瘤SUV max和SUV peak以及至少60分钟的DVR似乎是PARP-1结合的可靠非侵入性测量方法。 18 F-氟苯那敏在卵巢癌中的吸收最好用可逆结合模型来描述。然而，示踪剂吸收的药代动力学模式有些变化，尤其是在后期。
靶向卵巢癌的同源重组缺乏症：parp抑制剂：影响整体生存的合成致命策略
简单的摘要：癌症治疗的合成致死性方法涉及将事件结合起来引起癌细胞死亡。使用这种策略，在治疗同源重组修复（HRR）途径缺陷的卵巢癌的女性方面已经取得了重大进展。由于HRR途径有缺陷，由于基因（例如BRCA1或BRCA2）的突变或表观遗传变化，细胞无法再精确地修复双链断裂（DSB）。利用这种弱点，对修复单链断裂（SSB）的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的药理抑制作用会导致HRR有缺陷的细胞中的合成致死性。PARP抑制剂（PARPIS），包括Olaparib，Niraparib和Rucaparib，被批准用于卵巢癌女性的临床管理。理解和克服对PARPIS的抵抗力的问题，扩展了这些策略，以使更多的患者受益，并将PARPI与其他药物（包括免疫疗法）相结合，在当今的领域中是很高的优先事项。
Cas9 肿瘤耐药性筛选
全基因组CRISPR/Cas9筛选是一种在特定条件下定位位点的简便筛选方法，已被用于肿瘤耐药研究中寻找潜在的耐药相关基因，对进一步治疗获得性耐药的恶性肿瘤具有重要意义。近年来，涉及全基因组CRISPR/Cas9筛选的研究逐渐增多。本文综述了近年来全基因组CRISPR/Cas9筛选在药物耐药中的应用，涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制剂、聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）、烷化剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢物、免疫检查点抑制剂（ICI）和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂（CDKI）。总结了KEAP1/Nrf2通路、MAPK通路、NF-κB通路等耐药通路，并分析了全基因组CRISPR/Cas9筛选技术的应用限制和条件。