XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPROTAC
PROTAC® 药物：一种革命性的方法
Zeng, M.、Xiong, Y.、Safaee, N.、Nowak, RP、Donovan, KA、Yuan, CJ, ... & Gray, NS (2020)。探索致癌 KRASG12C 的靶向降解策略。细胞化学生物学，27（1），19-31。
MDR1 药物外排泵促进对 PROTACs 2 的内在和获得性耐药性
。CC-BY-ND 4.0 国际许可下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2021 年 12 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.12.02.470920 doi：bioRxiv 预印本
靶向蛋白激酶降解protacs
激酶失调与细胞增殖，迁移和存活极为相关，表明激酶是作为抗癌药物发育的治疗靶标的重要性。然而，传统的激酶抑制剂与催化或变构位点结合与显着挑战有关。抗药性和靶向降低和多域蛋白的靶向是影响靶向抗癌药物的效率的显着限制因素。下一代治疗方法似乎已经克服了这些关注，而靶向嵌合体（Protac）技术的使用就是一种这样的方法。Protac与感兴趣的蛋白质结合并募集E3连接酶，以通过泛素 - 蛋白酶体途径降解整个靶蛋白。本综述提供了针对不同激酶的protac的最新进展迹象的详细概述，主要集中于药物化学中的新化学实体。
PROTAC：一种有效的癌症治疗靶向蛋白质降解策略
化疗作为传统的治疗方法，在癌症治疗过程中发挥着不可替代的作用。传统抗癌药物的主要缺点是大多选择性差、易产生耐药性（Mangal et al., 2017; Dong et al., 2020; Yuan et al., 2020），因此癌症的靶向治疗引起了人们的重视（Zhou Y. et al., 2020; Qi et al., 2020; Yu et al., 2020）。在此基础上，新靶点和小分子抑制剂（SMI）的发现成为强有力的治疗策略（Dong et al., 2018）。尤其是小分子激酶抑制剂的开发成为药物发现过程中最受广泛追捧的领域之一，并在癌症治疗中取得了巨大成就（Wu et al., 2015）。然而该治疗策略在成功之后也面临着与化疗同样的耐药性问题（ Dong et al., 2020 ; Xu et al., 2020 ）。因此，耐药性是癌症治疗的主要限制，亟待解决。近年来，一种针对疾病相关蛋白质进行降解的新策略引起了极大的关注。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），也称为二价化学蛋白质降解剂，是一种通过 E3 泛素连接酶途径降解特定内源蛋白质的异双功能分子（ Potjewyd et al., 2020 ）。它通过适当的连接子在结构上将目的蛋白（POI）结合配体与E3泛素连接酶（E3）配体连接起来（Buckley et al., 2015; Zhang et al., 2019; Kregel et al., 2020; Vollmer et al., 2020）。PROTAC技术的潜在优势可能弥补传统药物治疗的不足，从而促进其快速发展（Toure and Crews, 2016; Sun and Rao, 2020）。本文重点介绍PROTAC技术的机制、研究进展，并总结该降解方法的优势。
溴结构域和BET家族蛋白作为癌症治疗中的表观遗传靶标：它们的降解，目前的药物和可能的protac
数十年来，恶性肿瘤一直是对人类健康的主要威胁。研究表明，每年将诊断约2000万新的癌症新病例。1在包括抑制剂和抑制剂，单克隆抗体和免疫疗法的癌症治疗中记录了显着改善。小分子抑制剂可以与靶蛋白紧密结合以抑制酶活性并诱导细胞周期停滞或凋亡。然而，肿瘤细胞中的靶蛋白倾向于恢复其活性，从而导致通过在靶蛋白中过度表达或突变获得耐药性。2抗体蛋白质越来越受欢迎，其优势是长时间的药代动力学专业生物和高结合对靶标的效果。抗体的主要治疗途径是破坏细胞外蛋白质与蛋白质或配体之间的相互作用。此外，必须面临的一系列挑战包括膜的渗透率差，肠内给药和高成本。3 - 5 RNA干扰分子o te EN实现令人兴奋的活动
PROTAC 接头设计的当前策略
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是异双功能分子，由两个配体组成；一个与 E3 泛素连接酶结合的“锚”和一个与目标蛋白结合的“弹头”，两者通过化学接头连接。PROTAC 靶向降解蛋白质已成为一种新的敲除一系列蛋白质的方式，首批药物目前已进入临床评估阶段。越来越明显的是，接头的长度和组成对 PROTAC 的物理化学性质和生物活性起着关键作用。虽然接头设计在历史上受到的关注有限，但 PROTAC 领域正在迅速发展，目前正在经历从易于合成的烷基和聚乙二醇到更复杂的功能接头的重要转变。这有望解锁大量具有增强生物活性的新型 PROTAC 药物，用于治疗干预。在这里，作者及时概述了已发表文献中的各种接头类别，以及它们的基本设计原则和对相关 PROTAC 的性质和生物活性的总体影响。最后，作者对 PROTAC 组装的当前策略进行了批判性分析。作者强调了与接头设计和选择相关的传统“反复试验”方法的重要局限性，并提出了未来的潜在途径，以进一步指导合理的接头设计并加速优化 PROTAC 的识别。特别是，作者认为计算和结构方法的进步将在更好地理解 PROTAC 三元复合物的结构和动力学方面发挥重要作用，并且对于解决与 PROTAC 设计相关的当前知识空白至关重要。
抗体-PROTAC 结合物可实现 HER2 依赖性靶蛋白 BRD4 降解
摘要：利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 来靶向蛋白质降解是当前药物发现领域中备受关注的一个领域。尽管已经证实 PROTAC 针对多种靶标具有高效性，但是迄今为止报道的大多数降解剂都表现出有限的内在组织选择性，并且不能区分不同类型的细胞。在这里，我们描述了一种在特定细胞类型中选择性降解蛋白质的策略。我们报告了一种曲妥珠单抗-PROTAC 偶联物 (Ab-PROTAC 3) 的设计和合成，其中 E3 连接酶指导的降解剂活性被抗体接头所包围，该接头可以在抗体-PROTAC 内化后水解，释放活性 PROTAC 并诱导催化蛋白质降解。我们表明，3 仅在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中选择性靶向降解含溴结构域蛋白 4 (BRD4)，同时保留 HER2 阴性细胞。使用活细胞共聚焦显微镜，我们展示了偶联物在 HER2 阳性细胞中的内化和溶酶体运输，导致活性 PROTAC 释放，其数量足以诱导强效 BRD4 降解。这些研究证明了组织特异性 BRD4 降解的概念验证，克服了 PROTAC 选择性的局限性，具有应用于新靶点的巨大潜力。