机构名称：
¥ 4.0
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是异双功能分子，由两个配体组成；一个与 E3 泛素连接酶结合的“锚”和一个与目标蛋白结合的“弹头”，两者通过化学接头连接。PROTAC 靶向降解蛋白质已成为一种新的敲除一系列蛋白质的方式，首批药物目前已进入临床评估阶段。越来越明显的是，接头的长度和组成对 PROTAC 的物理化学性质和生物活性起着关键作用。虽然接头设计在历史上受到的关注有限，但 PROTAC 领域正在迅速发展，目前正在经历从易于合成的烷基和聚乙二醇到更复杂的功能接头的重要转变。这有望解锁大量具有增强生物活性的新型 PROTAC 药物，用于治疗干预。在这里，作者及时概述了已发表文献中的各种接头类别，以及它们的基本设计原则和对相关 PROTAC 的性质和生物活性的总体影响。最后，作者对 PROTAC 组装的当前策略进行了批判性分析。作者强调了与接头设计和选择相关的传统“反复试验”方法的重要局限性，并提出了未来的潜在途径，以进一步指导合理的接头设计并加速优化 PROTAC 的识别。特别是，作者认为计算和结构方法的进步将在更好地理解 PROTAC 三元复合物的结构和动力学方面发挥重要作用，并且对于解决与 PROTAC 设计相关的当前知识空白至关重要。
PROTAC 接头设计的当前策略
主要关键词
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