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ARX517 的临床前表征，这是一种用于治疗转移性去势抵抗性癌症的位点特异性稳定 PSMA 靶向抗体-药物偶联物
转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种晚期疾病，患者最终无法接受标准雄激素剥夺疗法，并且存活率较低。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已被证实为 mCRPC 肿瘤抗原，在肿瘤中过表达，在健康组织中表达较低。利用我们在选定位点将合成氨基酸掺入蛋白质的专有技术，我们开发了 ARX517，这是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗 PSMA 抗体位点特异性地与微管蛋白抑制剂偶联，药物与抗体的比例为 2。结合 PSMA 后，ARX517 被内化和分解代谢，导致细胞毒性有效载荷传递和细胞凋亡。为了最大限度地减少过早的有效载荷释放并最大限度地向肿瘤细胞传递，ARX517 采用不可裂解的聚乙二醇接头和稳定的肟偶联，通过合成氨基酸蛋白质掺入实现，以确保
具有177氟法psma的放射性治疗（RLT）是进行性前列腺癌的首选治疗
研究罗切斯特梅奥诊所的奥利弗·萨托（Oliver Sartor）进行了一项随机的双盲研究，该研究对412例患者进行了研究（III期研究Splash，17）。患者患有转移性cast割癌，并接受177LU-PNT2002的治疗（每八周静脉内静脉注射6.8 GBQ，四个周期）。终点是无X射学进展的生存。对照组接收了标准ARPI。正如Sartor在巴塞罗那2024年的ESMO大会（欧洲医学肿瘤学会）宣布的那样，根据所有方面的所有方面，放射性核素疗法在所有方面都显着优越。 来自墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的阿伦·阿扎德（Arun Azad）报告了类似的结果[18]。 他使用了177LU-PSMA-617，终点是48周后接近零的PSA值。 在这里，放射性核素疗法也被证明显然是优越的。 随后，可以继续进行cast割治疗而没有任何问题。正如Sartor在巴塞罗那2024年的ESMO大会（欧洲医学肿瘤学会）宣布的那样，根据所有方面的所有方面，放射性核素疗法在所有方面都显着优越。来自墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的阿伦·阿扎德（Arun Azad）报告了类似的结果[18]。他使用了177LU-PSMA-617，终点是48周后接近零的PSA值。在这里，放射性核素疗法也被证明显然是优越的。随后，可以继续进行cast割治疗而没有任何问题。
改变前列腺癌格局
近几十年来，随着成像技术的进步，前列腺癌 (PCa) 患者的早期诊断以及远处转移和复发的检测得到了显著改善。最近，正电子发射断层扫描 (PET) 混合成像（PET/计算机断层扫描 [CT] 和 PET/磁共振成像 [MRI]）使用小分子放射性药物选择性结合 PCa 特有的靶点，从而可以更准确地对局限性、局部晚期和转移性疾病患者进行分期。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种在大多数 PCa 细胞中过表达的跨膜糖蛋白，已成为 PCa 成像的众多特定靶点之一。自 2016 年在瑞士推出以来，以 PSMA 为靶点的 PET/CT 使用 68 镓 ( 68 Ga) 标记和不太常见的 18 氟 ( 18 F) 标记放射性示踪剂，在检测转移性 PCa 方面与传统成像技术相比表现出无与伦比的精确度。此外，放射性配体疗法，如镥-177 ( 177 Lu)-PSMA-617，可以选择性地将 β 辐射传递到表达 PSMA 的细胞。III 期 VISION 试验表明，这种治疗显著改善了接受过大量治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的生存结果。本文讨论了 68 Ga/ 18 F-PSMA PET/CT 成像与传统成像方式相比在准确检测原发环境中的 PCa 病变以及局部复发或转移方面的价值和影响。此外，本文还概述了 PSMA 配体疗法，这是一种针对晚期 PCa 患者的治疗方式。
烟草镶嵌病毒，用于将药物靶向向表达前列腺特异性膜抗原
和药物输送。23,24在这里我们建立了这些设计概念，并开发了针对PSMA的TMV，以增强药物递送焦油焦油前列腺癌。特定的cally，我们使用了TMV的T158K突变体，25，它在外表面上呈现2130个反应性赖氨酸残基，而内部通道内衬有4260个谷氨酸残基。这允许将外部赖氨酸残基的主要胺用于N-羟氧化二酰亚胺（NHS）介导的生物结合，而内部谷氨酸的羧酸酯基团可以通过1-乙基-3--（3-二氨基甲基氨基氨基氨基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酸）来解决带电的腔体，用于构成带正电的分子货物的凹入。Using a two-step bio- conjugation protocol (installation of an azide by conjugation of an NHS reactive linker to the surface lysines, followed by conjugation of an alkyne-terminated targeting ligand using copper-free click chemistry), we conjugated and displayed ((( S )- 5-amino-1-carboxypentyl)carbamoyl)- L -glutamic acid （DUPA），一种与PSMA结合的小靶向配体。26用近红外urophore cy5共价标记TMV通道，以启用纳米颗粒的成像和跟踪，或用抗肿瘤剂Mitoxantrone（MTO）（一种II型拓扑酶酶抑制剂）加载。27我们使用PSMA +和PSMA前列腺癌细胞在体外测试了焦油的特定城市和药物递送的效率。
烟草镶嵌病毒，用于将药物靶向向表达前列腺特异性膜抗原
和药物输送。23,24在这里我们建立了这些设计概念，并开发了针对PSMA的TMV，以增强药物递送焦油焦油前列腺癌。特定的cally，我们使用了TMV的T158K突变体，25，它在外表面上呈现2130个反应性赖氨酸残基，而内部通道内衬有4260个谷氨酸残基。这允许将外部赖氨酸残基的主要胺用于N-羟氧化二酰亚胺（NHS）介导的生物结合，而内部谷氨酸的羧酸酯基团可以通过1-乙基-3--（3-二氨基甲基氨基氨基氨基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基甲基酸）来解决带电的腔体，用于构成带正电的分子货物的凹入。Using a two-step bio- conjugation protocol (installation of an azide by conjugation of an NHS reactive linker to the surface lysines, followed by conjugation of an alkyne-terminated targeting ligand using copper-free click chemistry), we conjugated and displayed ((( S )- 5-amino-1-carboxypentyl)carbamoyl)- L -glutamic acid （DUPA），一种与PSMA结合的小靶向配体。26用近红外urophore cy5共价标记TMV通道，以启用纳米颗粒的成像和跟踪，或用抗肿瘤剂Mitoxantrone（MTO）（一种II型拓扑酶酶抑制剂）加载。27我们使用PSMA +和PSMA前列腺癌细胞在体外测试了焦油的特定城市和药物递送的效率。
超越视觉的核医学
2021 年 3 月，诺华宣布了 177 Lu-PSMA-617 放射性配体疗法 (RLT) 的随机 III 期 VISION 研究的两个主要终点均取得了积极结果。与单独使用最佳标准治疗相比，177 Lu-PSMA-617 RLT 和最佳标准治疗可改善已接受紫杉烷类化疗和新型雄激素轴药物治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的总体和放射学无进展生存期。VISION 的成功可能是过去几十年核医学领域最重要的事件，也是转移性前列腺癌治疗的重大进步。新型治疗诊断学的愿景是如何变成现实的？自 1990 年代末以来，欧洲研究人员就成功应用了放射性标记的生长抑素受体 (SSTR) 配体。几十年后，一项国际随机 III 期研究证明了 SSTR 导向的肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 对转移性神经内分泌肿瘤具有前所未有的疗效 ( 1 )。受 PRRT 早期临床成功的推动，约翰霍普金斯大学和海德堡大学的研究人员开发了 PSMA 导向的治疗诊断探针，其中 68 Ga-PSMA-11 和 177 Lu-PSMA-617 分别用于 PET 成像和放射性配体治疗 ( 2 )。早在 VISION 成为现实之前，学术界在患者的支持下就形成了 PSMA 治疗诊断的愿景。欧洲和澳大利亚的核医学团队通过临床试验或同情用药启动了 PSMA RLT 的使用。早期的同情用药经常因妨碍批准而受到批评 ( 3 )，实际上它提供了试验设计和跨越 I/II 期研究所急需的回顾性证据。尽管公共资金有限，但仍完成了多项回顾性和前瞻性研究者发起的试验 (IIT)。 Hallmark 试验由墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心的研究人员领导。在众多举措中，随机 TheraP 研究最近证明，与卡巴他赛相比，177 Lu-PSMA- 617 在晚期前列腺癌患者中具有更优的前列腺特异性抗原反应率、进展时间和安全性 ( 4 )。VISION 现已证明具有生存益处，为其获得监管部门批准和广泛使用铺平了道路。预期的 177 Lu-PSMA-617 和最近的 68 Ga-PSMA11 获批预示着前列腺癌放射治疗的全球扩张 ( 5 )。更重要的是，PSMA 靶向作为一种平台解决方案，具有 VISION 框架之外的众多化合物和放射性标记物。超过 20 项临床研究使用不同的配体和核素评估了 PSMA 导向的 RLT 在前列腺癌所有相关阶段的疗效。 PSMA RLT 的预期快速扩张给我们的医疗系统，特别是核医学和泌尿肿瘤学界带来了迫在眉睫的挑战和机遇。最近对德国 mCRPC 目标人群的一项研究估计，超过 38 人符合资格。每年有 000 个 PSMA RLT 周期（6）。假设 mCRPC 患病率相同，美国和欧盟的患者合计每年将有资格接受超过 350,000 个 PSMA RLT 应用。放射性药物应用的这种前所未有的扩张将诊所运营和供应链推向甚至超越其容量极限。核医学基础设施需要以超光速的速度加速以满足这一需求。这意味着，拥有强大核医学服务的卫生系统需要重组
Arsenalbio在ASGCT年度会议上宣布了四个摘要的介绍
AB-2100旨在治疗复发/难治性的透明细胞肾细胞癌（CCRCC）。它是一种自体集成电路t（ICT）细胞产物，通过将DNA盒子插入T细胞内的安全港基因座中而产生。它旨在使用三种机制在保留健康组织的同时攻击肿瘤：一个逻辑门，需要在肿瘤微环境中存在两种抗原；增强抗肿瘤活性的合成途径激活剂（SPA）；和shrnas将其防止免疫抑制。在异种移植模型中测试了这些T细胞功能，以研究逻辑门在解决表达CA9的肿瘤以及PSMA和CA9方面的特异性（因为CAR T细胞设计为可以做到的）。这种方法在克服肿瘤微环境的抑制机制方面已被证明是成功的，并解决了异种移植模型中表达PSMA和CA9的CCRCC。
阿森纳生物科学宣布在AACR年会上宣布四个摘要
AB-2100将在1/2期临床试验中研究，作为透明细胞肾细胞癌（CCRCC）（NCT06245915）的潜在疗法。ab-2100编码一个转录调控的顺序“和”逻辑门，该逻辑门包括针对PSMA的启动受体（底漆）和靶向CA9抗原的诱导型汽车，该抗原在局部和转移性病变上广泛表达。通过靶向两者，逻辑门旨在提高AB-2100的安全性，因为PSMA和CA9在正常组织中通常不经常共表达。此外，AB-2100的设计具有附加功能，包括针对FAS和TGFBR的短发rNA（SNRNA）以及驱动增强抗肿瘤活性的合成途径激活剂（SPA）。这种方法在除异种移植模型中消除了CCRCC靶标的成功。
petox-dope纳米脂质体在靶向bikdda中用肽563功能化向前列腺癌
背景：基于纳米载体的系统已培养了前列腺癌疗法的显着改善。但是，临床适用性仍然有限，并且需要更多的研究来制定有效的策略。在这里，我们描述了一种新型的纳米脂质体系统，用于靶向凋亡基因递送至前列腺癌。方法：聚（2-乙基-2-恶唑氨酸）（Petox）二烯酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）纳米脂质体与前列腺特异性膜抗原（PSMA） - 靶向肽的肽grfltggtggtgrllris（p563），并加载了Bustrant austrant of Bikda，比克。我们选择了具有中等上调PSMA的22RV1细胞来测试我们配方的体外摄取，细胞死亡和体内抗癌活性P563-Petox-dope-dope-bikdda。结果：Bikdda在22RV1细胞中上调，诱导细胞死亡，并用配方进行的CD-1裸鼠异种移植物显示出明显的肿瘤退化。结论：我们建议p563-petox-dope-bikdda纳米体可以用作针对前列腺癌的主要基因携带者。