XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemPTMS
方法将机器学习与基于结构的蛋白质设计结合起来，以预测和设计蛋白质的翻译后修饰
蛋白质的翻译后修饰（PTM）在其功能和可行性中起着至关重要的作用。这些修饰会影响蛋白质折叠，信号传导，蛋白质 - 蛋白质相互作用，酶活性，结合亲和力，聚集，降解等等。迄今为止，已经描述了超过400种PTM，代表了远远超出遗传编码氨基酸的化学多样性。这种修饰对蛋白质的成功设计构成了挑战，但也代表了使蛋白质工程工具箱多样化的主要机会。为此，我们首先训练了人工神经网络（ANN），以预测十八种最丰富的PTM，包括蛋白质糖基化，磷酸化，甲基化和脱氨酸。在第二步中，这些模型是在计算蛋白建模套件Rosetta中实现的，该模型允许与现有协议的灵活组合来建模修饰的位点并了解它们对蛋白质稳定性和功能的影响。最后，我们开发了一种新的设计协议，该协议可以最大化或最大程度地减少修改特定站点的预先指定的概率。我们发现，基于ANN预测和基于结构的设计的这种组合可以使现有和引入新颖PTM的修改。我们工作的潜在应用包括但并不包括对表位的聚糖掩盖，从而加强了通过phos-odylation加强蛋白质 - 蛋白质相互作用，还可以保护蛋白质免受脱氨基责任的影响。我们的作品为Rosetta的蛋白质工程工具箱添加了新颖的工具，该工具允许PTM的理性设计。这些应用对于设计新蛋白质治疗剂的设计尤其重要，在这种蛋白质疗法的设计中，PTM可以彻底改变蛋白质的治疗特性。
联合攻击战斗机 PHM 愿景
性能监控/趋势：PTMS（IPP、过滤器、储液器、聚结器等）液压系统（泵、过滤器、储液器、蓄能器）燃油系统（泵、阀门、热交换器）武器舱门驱动（泵速和斜盘角度）旋转执行器、EHA 武器架 OBIGGS 过滤器
1型糖尿病发病机理中的翻译修饰
1型糖尿病（T1D）的发病机理涉及遗传易感性，免疫过程和环境因素的复杂相互作用，从而导致免疫系统选择性破坏胰腺β细胞。新兴证据表明，固有的β细胞因子，包括β-细胞抗原的氧化应激和翻译后修饰（PTM），也可能有助于其免疫原性，从而为T1D的多面发病发病发明了新的光。在过去的30年中，PTMS产生的新皮标已被认为在T1D发病机理中发挥作用，但它们的参与仅在近年来才系统地研究。在这篇综述中，我们探讨了氧化性PTM，新皮上和T1D之间的相互作用，突出了氧化应激是免疫系统功能障碍，β细胞脆弱性和疾病发作的关键因素。
通过翻译后修改对胰岛素分泌的调节
胰岛素是一种从胰岛胰岛细胞中释放出的合成代谢激素，具有保持血糖稳态的独特能力（Cabrera等，2006； Da Silva Xavier，2018）。胰岛素对葡萄糖和其他营养素（例如氨基酸和游离脂肪酸）的分泌是一个复杂的过程，涉及多个信号通路的配位（Nolan等，2006; Henquin，2011）。这一过程的损害与糖尿病的发展直接相关（Schwartz等，2013）。因此，胰岛素分泌过程被认为是治疗糖尿病的有希望的靶标（Defronzo等，2014）。但是胰岛素分泌法规的细节仍然是一个未解决的问题。翻译后修饰（PTM）是在蛋白质上添加或去除化学基团的共价修改（Walsh等，2005）。通过调节蛋白质定位，降解和功能，它几乎与所有生理和病理过程密切相关（Walsh和Jefferis，2006; Khan等，2016; Morales-Tarre等，2021; Zhu and Hart and Hart，2021）。积累的证据表明，PTM广泛参与胰岛素分泌过程，目前，至少八种类型的PTMS已知与胰岛素分泌有关。例如，信号级联介导胰岛素分泌需要磷酸化（Campbell和Newgard，2021年）。sumoylation和棕榈酰化可以在多个阶段调节胰岛素分泌（Davey等，2019； Chamberlain等，2021）。这些表明乙酰化，泛素化和O-Glcnacylation与胰岛素基因转录有关（Mounier and Posner，2006; Ozcan等，2010; Sampley和Ozcan，2012）。甚至最近据报道，即使是一些研究的PTM，例如柠檬化和脱氨酸，也与胰岛素分泌有关。
表观遗传调节剂为理解疾病和治疗机会提供了途径
表观遗传学研究的是基因组的非遗传干扰产生的可遗传表型以及 DNA 核苷酸序列之上发生的机械过程。例如，对 DNA 的直接修饰、DNA 围绕构成染色质的组蛋白八聚体的组织以及翻译后修饰 (PTM) 在组蛋白尾部形成的直接能力会影响基因调控和细胞命运决定等可遗传特征。表观遗传状态不仅可遗传，而且可以动态且可逆（Jenuwein 和 Allis 2001）。新兴发现和尖端技术的使用为表观遗传调节剂控制的生理过程提供了见解。大量研究已经证实，蛋白质编码基因的异常表达以及种系和体细胞突变会影响 PTM、基因组组织格局的调控，进而影响发病机制，从而揭示出对抗多种疾病的生物标志物和新的治疗靶点（Dawson 和 Kouzarides 2012；Rando 和 Chang 2012；Sen 等人 2016；Dobson
表观遗传调节剂提供了了解疾病和治疗机会的途径
表观遗传学的领域解决了通过对基因组的非核扰动而产生的可遗传表型，以及在DNA的核肽序列上方发生的机械过程。例如，直接对DNA进行了直接修饰，组成染色质的组蛋白周围的DNA的组织以及翻译后修饰（PTM）在播音尾巴上形成的直接能力会影响基因调节和细胞命运诸如基因调节和细胞命运的决定。除了可遗传的epige-Netic国家可以是动态和可逆的（Jenuwein and Allis 2001）。新兴发现和尖端技术的使用为表观遗传调节剂控制的生理过程提供了见解。许多研究都记录了影响PTM的蛋白质编码基因中的异常表达以及种系和体细胞突变，调节基因组的组织格局以及发病机理，进而揭示了生物标志物和新颖的治疗靶标，以抗击许多疾病（Dawson and Kouzar-ides and and eN> 2012; rando and and and。2016; dobson
通过TEM-SEQ
DNA甲基化（DNAME）是一种表观遗传标记，其中包括CPG岛中胞质的修饰（5MC）。除了调节基因表达，烙印和沉默的寄生DNA元素的表征良好的作用外，DNAME的不正调还与多种疾病有关。有证据表明，dname不是独立的表观遗传标记，而是与组蛋白的翻译后修饰（PTM）密切相关。但是，检查5MC和PTM之间的直接关系受到无法建立直接机械链接的单独测定的相关分析。此外，测量5MC的传统方法依赖于DNA的苛刻的Bisulfite化学对话，DNA引入了DNA断裂和全身偏见。为了解决这些局限性，我们开发了一种靶向的酶甲基化测序（TEM-SEQ）方法，这是一种超敏感的多摩变基因组映射技术，可在表位定义的染色质特征下提供高分辨率的DNAME谱。重要的是，该测定法可以检查5MC与组蛋白PTM和/或染色质蛋白（CHAPS）之间的直接分子联系。
同时映射6mA标签，本机DNA ...
基因转录受组蛋白转化后修饰（PTM），染色质蛋白（CAPS）和DNA甲基化（DNAME）之间的复杂相互作用的调节。绘制其基因组位置并检查这些染色质元素之间的关系是一种强大的疾病机制方法，从而可以发现新型的生物标志物和治疗剂。领先的表观基因组映射技术（例如，Chip-Seq，Cut＆Run）依靠DNA碎片来隔离感兴趣的区域以在短读平台上进行测序（例如Illumina）。这种策略导致有关周围DNA的上下文信息的实质性丧失，从而排除了单个DNA分子上多个同时出现的表观基因组特征的鉴定。相比之下，长阅读测序（LRS）平台能够从单个分子（通常> 10KB）进行很长的读取，从而使单个分子上的特征之间的关系可以用于解决混合群体内的异质性。在这里，我们报告了一种强大的多摩变方法，该方法利用LRS在单个测定中同时介绍了组蛋白PTMS（或CAPS），DNAME和父母单倍型。
神经标志物发现的质谱 - HAL
摘要：神经退行性疾病是无法治愈的，异质性和依赖年龄的疾病，挑战现代医学。A deeper understanding of the pathogenesis underlying neu- rodegenerative diseases is necessary to solve the unmet need for new diagnostic biomarkers and disease-modifying therapy and reduce these diseases' burden.特定的，翻译后的模式（PTMS）在神经变性中起着重要作用。Due to its proximity to the brain parenchyma, cerebrospinal fluid (CSF) has long been used as an indirect way to measure changes in the brain.质谱法（MS）分析的神经退行性疾病，重点是PTM，在生物标志物发现的背景下，已经改善并打开了场地，用于分析更复杂的矩阵，例如脑组织和血液。值得注意的是，磷酸化的tau蛋白，截短的α-突触核蛋白，APP和TDP -43，以及许多其他修饰，以MS的广泛特征。巨大的潜力是用于临床应用的特定病理PTM签名。本综述着重于参与神经退行性疾病的PTM模型蛋白质，并突出了基于MS的生物标志物发现中最重要和最新的突破。
质谱共享资源（MS）
• LC-MS 和 GC-MS 用于极性和非极性小分子分析（低分辨率） • LC-MS/MS 用于肽/蛋白质表征；测序；PTM；（高分辨率 ± 3ppm） • LC-MS/MS 用于非靶向代谢组学/脂质组学 • LC-MS/MS 用于定量靶向代谢组学（例如定制分析、PK/PD 研究） • MALDI 用于蛋白质组学和聚合物 • MALDI IMS 用于空间代谢组学/脂质组学