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MPSM-DTI：基于化学结构和蛋白质序列通过机器学习预测药物-靶标相互作用
卷积神经网络13证明了蛋白质序列可以在DTI预测中提供有用的信息。Mahmud等人开发了iDTi-CSsmoteB网络服务器，使用XGBoost和过采样技术，基于PubChem指纹和各种蛋白质序列特征预测DTI。14然而，上述方法的数据质量并不令人满意，因为阴性数据是任意选择的。其他几项研究也这样做了。15-17其中一些使用随机非阳性DTI作为阴性样本。然而，非阳性DTI并不一定是阴性的，因为它们还没有经过验证。其中一些在验证后可能是阳性的。因此，使用高质量数据构建预测模型具有重要意义。在本研究中，我们开发了一个机器学习模型，使用化学结构和蛋白质序列作为特征来预测DTI。采用流水线技术封装特征数据标准化、SMOTE采样过程和机器学习估计器，以避免过度拟合并提高模型泛化能力。整个工作流程如图1所示。简而言之，从各种来源收集了超过40 000个具有解离常数（kd）值的DTI。用PaDEL-Descriptor和RDKit计算五种分子指纹和描述符。通过PSI-Blast和POSSUM工具包提取蛋白质序列特征。用5种机器学习方法和6种特征表示方法建立了30个DTI预测模型，其中Morgan-PSSM-SVM模型（MPSM-DTI）被验证为最佳模型。在案例研究中，MPSM-DTI模型在DTI预测中表现出了令人满意的能力。
致编辑的信
致编辑：这封信的目的是简要介绍疫苗中辅料作为速发型超敏反应 (IHR) 的潜在原因，特别关注目前用于预防冠状病毒病 (COVID-19) 的疫苗制剂中的辅料，该疾病由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起。疫苗的 IHR 通常由其制剂中所含的辅料引起。在某些情况下，之前对辅料的致敏是引起反应的原因，一项研究证实了对含明胶疫苗过敏的儿童的疫苗全身过敏反应与抗明胶 IgE 之间的关系 [1]。Sakaguchi 等人 [2] 报道了 4 名儿童因水痘疫苗中的明胶出现 IgE 介导的全身反应，其中 2 名儿童在接种疫苗后出现过敏反应，另外 2 名儿童出现全身性荨麻疹 [2]。辅料聚山梨醇酯 80 (PS80) 也与疫苗的 IHR 有关。在第三次接种含有 PS80 的四价人乳头瘤病毒疫苗 (Gardasil) 后，报告了一例过敏反应病例 [3]。聚山梨醇酯是聚乙二醇 (PEG) 衍生物，具体为 PEG 山梨醇 [4]。PEG 的分子式为 H(OCH2CH2)nOH（PubChem CID 174，https://pubchem. ncbi.nlm.nih.gov/compound/1_2-Ethanediol），由环氧乙烷聚合而成。所得聚合物的链长和分子量各不相同。除了聚山梨醇酯外，PEG 及其所有衍生物——包括 PEG 醚（月桂醇聚醚、鲸蜡醇聚醚、鲸蜡硬脂醇聚醚、油醇聚醚）、PEG 脂肪酸酯（PEG 月桂酸酯、二月桂酸酯、硬脂酸酯和二硬脂酸酯）、PEG 胺醚、PEG 蓖麻油、PEG-丙二醇共聚物（泊洛沙姆）和 PEG 大豆固醇——都是
桉叶油素的分子机理分析……
目的：探讨桉叶油精柠檬蒎烯肠溶胶囊（QIENUO）治疗肺囊性纤维化（CPF）的作用机制，分析QIENUO与CPF的共同靶点，验证核心蛋白与小分子的分子对接。方法：从PubChem、SwissTargetprediction、GeneCards、PharmMapper、TCMSP数据库中获取主要活性化合物及其对应靶点，从GeneCards、OMIM、DisGeNET、TTD数据库中筛选与CPF相关的靶点。通过维生信网站利用基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）对“QIENUO-CPF”共同靶点进行分析，利用Cytoscape构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络和化合物-靶点-通路网络，并系统分析网络参数。采用分子对接方法评估并验证核心蛋白与单体成分之间的相互作用。结果：筛选出228个活性化合物靶点和1354个CPF相关靶点，对92个共同靶点进行GO和KEGG分析。结果显示，切诺对CPF的治疗作用主要通过AMPK信号通路、cGMP-PKG信号通路和TGF-β信号通路实现。分子对接结果显示，15对配体-受体对中，有9对的结合能低于-6kjmol-1。结论：切诺作为治疗肺囊性纤维化的药物具有巨大的潜力，研究和论证了切诺治疗CPF的具体分子机制和有效活性成分，为切诺更好的临床应用提供理论基础。关键词：网络药理学；分子对接；肺囊性纤维化；桉叶油素、柠檬烯、蒎烯肠溶胶囊
映射DSI数据库的景观：
该图说明了DSI数据“转换”的简化示例。数据库名称以粗体列出。它显示了如何在科学数据库中转移和相互连接的DSI。该过程始于研究人员从欧洲核苷酸档案（ENA）中获得大肠杆菌基因组。从该基因组中，研究人员可能使用RefSeq确定了特定的感兴趣基因。然后，研究人员检查了该基因编码的酶（一种蛋白质），以及其特性，记录在Uniprot中。他们会进一步了解涉及酶的生化反应，他们咨询Brenda。研究人员利用KEGG提供的数据来编译代谢途径，这些数据与来自代谢的实验数据交叉引用。要分析与这些途径相关的化学特性（即，我们对酶破裂或将其放在一起的小分子的理解），研究人员转向Pubchem。出于药物开发的目的，它们将这些化学性质与在药品库中列出的已知药物，寻找潜在的抑制剂或激活剂进行了比较。接下来，研究人员探讨了有关这些药物的其他实验数据的临床试验。为了对上下文和含义有更广泛的了解，他们在PubMed上进行了交叉引用的发现，该发现提供了对同行评审出版物的访问。这种数据的迭代探索和交叉引用最终可帮助研究人员注释基因在基因本体论（GO）数据库中更准确地发挥作用，从而恢复了研究周期并增强了整体知识库。在这个简化的示例中，使用了11个与DSI相关的数据库，但实际上，使用DSI的科学家需要数千个。
PAMPA-BBB QSAR 模型的开发和验证，用于预测新型候选药物的脑渗透潜力
有效绕过血脑屏障 (BBB) 是开发针对中枢神经系统的药物的主要障碍。虽然有几种方法可以确定小分子的 BBB 通透性，但平行人工膜通透性测定 (PAMPA) 是药物发现中最常见的测定方法之一，因为它具有稳健和高通量的特性。药物发现是一项长期且昂贵的事业，因此，任何简化此过程的进展都是有益的。在这项研究中，在 PAMPA-BBB 测定中筛选了来自 60 多个 NCATS 项目的约 2,000 种化合物，以开发定量结构-活性关系模型来预测小分子的 BBB 通透性。在分析了最先进和最新的机器学习方法之后，我们发现基于 RDKit 描述符作为附加特征的随机森林提供了最佳的训练平衡准确度 (0.70 ± 0.015)，而使用 RDKit 描述符的图卷积神经网络的消息传递变体在前瞻性验证集上提供了最高的平衡准确度 (0.72)。最后，我们将体外 PAMPA-BBB 数据与啮齿动物体内脑渗透数据相关联，观察到 77% 的分类相关性，这表明使用 PAMPA-BBB 数据开发的模型可以预测体内脑渗透性。鉴于大多数先前研究依赖体外或体内数据来评估 BBB 渗透性，我们使用迄今为止最大的 PAMPA-BBB 数据集开发的模型提供了一种正交方法来估计小分子的 BBB 渗透性。我们将部分数据存入 PubChem 生物测定数据库 (AID: 1845228)，并在 NCATS 开放数据 ADME 门户 (https://opendata.ncats.nih.gov/adme/) 上部署了性能最佳的模型。这些举措旨在为药物研发界提供宝贵的资源。
大脑。人工智能和神经科学的广泛研究 ISSN：2068-0473 | e-ISSN：2067-3957 收录于：Web of Science (WOS)；PubMed.gov；在
摘要：铁 (Fe) 螯合药物和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂是治疗遗传性弗里德赖希共济失调的两种选择，已被证明可以改善临床结果 (FA)。Fe 螯合分子可以最大限度地减少储存的 Fe 量，而 HDAC 抑制剂可以促进 Frataxin (FXN) 基因的表达，从而增强 FA。本文报告了从 ChEMBL 数据库中对抑制剂进行完整的定量构效关系 (QSAR) 搜索，其中包括 437 种 Fe 螯合化合物和 1,354 种 HDAC 抑制剂化合物。为了进一步研究，选择 IC50 作为生物活性单位，经过数据细化，最终生成了 436 种 Fe 螯合化合物和 1,163 种 HDAC 抑制化合物的数据集。使用随机森林 (RF) 技术生成模型（训练 R 2 得分分别为 0.701 和 0.892；测试 R 2 得分分别为 0.572 和 0.460，分别针对 Fe 和 HDAC）。使用 PubChem 指纹创建的模型是 12 种指纹类型中最强的；因此选择该特征进行解释。结果显示了与含氮官能团（PubchemFP656 的 SHAP 值为 -0.29）和芳香环（PubchemFP12 的 SHAP 值为 -0.16）相关的特性的重要性。因此，我们解释了分子指纹对模型的影响以及对可用于人工智能 FA (XAI) 的潜在药物的影响，这可以通过 SHAP（Shapley 加法解释）值来解释。模型脚本和指纹识别方法也可在 https://github.com/tissueandcells/XAI 获得。关键词：可解释人工智能、弗里德赖希共济失调、预测准确性、定量构效关系、QSAR、Shapley 值。
槲皮素抗膝骨关节炎的潜在靶点及分子机制
摘要 目的基于网络药理学和分子对接，阐明槲皮素抗膝骨关节炎（KOA）的潜在作用机制。方法 通过PubChem和Swiss Target Prediction数据库预测槲皮素的靶点，通过DisGeNET、OMIM和GeneCards数据库获取KOA的靶点，然后将槲皮素与KOA的靶点进行交集，寻找槲皮素抗KOA的潜在靶点。通过STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，筛选核心靶点。利用DAVID数据库进行基因本体（GO）功能富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。用Cytoscape软件构建药物-靶点-通路-疾病网络，并用Vina进行分子对接验证。结果槲皮素抗KOA潜在靶点49个，其中核心靶点10个。GO功能富集分析显示槲皮素抗KOA的生物学过程主要涉及对细胞凋亡过程、胶原分解过程、细胞外基质解体等的负调控。KEGG通路富集分析显示槲皮素抗KOA与PI3K-Akt信号通路、Rap-1信号通路、FoxO信号通路、Ras信号通路、TNF信号通路、ErbB信号通路密切相关。分子对接结果显示配体与受体之间的结合能小于5kcal•mol-1。结论槲皮素抗KOA的分子机制涉及多个靶点和通路，能够调控软骨细胞的增殖与凋亡、细胞外基质的降解以及炎症反应。槲皮素可以稳定地与核心靶蛋白的活性口袋结合，从而发挥对抗KOA的功效。
发现新型HIT化合物作为潜在的HDAC1抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）作为重要的表观遗传调节酶家族，与癌的发作和进展有关。因此，HDAC抑制已被证明是逆转与癌症相关的异常表观遗传变化的强大策略。然而，大多数发达的HDAC抑制剂（HDACIS）的非选择性概况导致出现各种副作用，从而限制了它们的临床效用。该证据为正在进行的研究旨在识别同工型选择性抑制剂提供了坚实的基础。在同工型中，HDAC1在选择性HDACIS设计的首选目标中尤其引起了人们的关注。因此，在本文中，我们开发了一个可靠的虚拟筛选过程，结合了不同的配体和基于结构的方法，以鉴定具有潜在的HDAC1抑制活性的新型基于苯甲酰胺的类似物。为此，首先根据80％的结构相似性与四个已知的基于苯甲胺基的HDAC1抑制剂，Mocetinostat，Entinostat，Entinostat，Taceadinaline和Chidamide进行了80％的结构相似性。我们包含的内部3D-QSAR模型，源自基于药效团的对准，然后被用作3D Query，以区分具有最高预测的HDAC1抑制活性的命中。所选的命中经过后续的基于结构的方法（诱导拟合对接（IFD），MM-GBSA计算和分子动力学（MD）模拟），以检索具有HDAC1活性位点结合亲和力最高的潜在化合物。总而言之，提出的计算方法可以提供此外，还考虑了选择一组富集的最佳药物样分子的硅网状特性和疼痛过滤。最后，六个排名最高的命中分子，CID_38265326，CID_56064109，CID_8136932，CID_55802151，CID_133901641和CID_18150975均可识别最佳稳定模式和绑定模式。IFD和MD结果合作证实了有希望的选定命中与HDAC1活跃位点中关键残基的相互作用。
表征获得的抗蛋白抑制剂的耐药性突变
从专利评论和应用中推断出的化学型。1。Pubchem。https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/154988914。 2023年4月5日访问。 2。 Bai等。 专家主张。 2022; 32：507-522 3。 美国FDA孤儿的药物名称和批准。 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedindex.cfm?cfgridkey=697819。 2023年4月5日访问。 4。 Kamioka等。 Sumitomo Dainippon Pharma Co，Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物，2020年。 专利号：US 10,815,241 B2。 5。 Perner等。 自然。 2023 [EPUB在印刷前]。https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/154988914。2023年4月5日访问。2。Bai等。 专家主张。 2022; 32：507-522 3。 美国FDA孤儿的药物名称和批准。 https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedindex.cfm?cfgridkey=697819。 2023年4月5日访问。 4。 Kamioka等。 Sumitomo Dainippon Pharma Co，Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物，2020年。 专利号：US 10,815,241 B2。 5。 Perner等。 自然。 2023 [EPUB在印刷前]。Bai等。专家主张。2022; 32：507-522 3。美国FDA孤儿的药物名称和批准。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/detailedindex.cfm?cfgridkey=697819。2023年4月5日访问。4。Kamioka等。 Sumitomo Dainippon Pharma Co，Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物，2020年。 专利号：US 10,815,241 B2。 5。 Perner等。 自然。 2023 [EPUB在印刷前]。Kamioka等。Sumitomo Dainippon Pharma Co，Ltd.光学活动Azabicyclo环衍生物，2020年。专利号：US 10,815,241 B2。5。Perner等。自然。2023 [EPUB在印刷前]。
在构成菌落刺激因子-1受体
AIM：小分子CSF1R抑制剂在临床开发中，针对癌症治疗剂的临床开发和潜在的铅优化在临床开发中对基于结构的抑制作用抑制菌落刺激因子-1受体（CSF1R），因为CSF1R是一种新型的预测性生物标记物，用于癌症的免疫疗法。方法：化合物是在分子工作环境中通过诱导的拟合对接方案建模的硅（Moe，Moe.V.2015）。CSF1R激酶（蛋白质数据库，ID 4R7H）的3维（3D）X射线结晶结构是从结构生物信息信息学（RSCB）蛋白数据库的研究合作中获得的。Edicotinib，DCC-3014，Arry-382，BLZ-945，Chiauranib，Dovitinib和Sorafenib的3D构象体是从PubChem数据库中获得的。这些结构在Amber10：EHT分子力场中进行了建模，并使用快速准备应用来纠正和优化缺失残基，H-Counts，Termini限额和交替的结构。在CSF1R激酶的共结晶配体附近定义了结合位点。这些化合物通过三角匹配器的放置方法对接，并通过伦敦DG评分函数进行排名。通过诱导的合适方法进一步完善了对接的姿势。使用最低结合评分（ΔG）的姿势用于模拟Discovery Studio Visualer V17.2中的配体相互作用曲线。共结晶的配体以其APO构象对接，并计算出根平方的偏差以验证对接协议。结果：除edicotinib以外，所有7个CSF1R抑制剂与残基MET637相互作用。抑制剂通过与ASP-Phe-Gly（DFG）基序的ASP797相互作用和/或阻碍GLU633和LYS616之间形成的保守盐桥，以自动抑制构象的构象保持CSF1R。DCC-3014，Arry-382，BLZ-945和Sorafenib与CSF1R激酶与最低的结合能结合。结论：嘧啶是与CSF1R残基相互作用的有效抑制剂。DCC-3014和Arry-382具有出色的药物潜力，具有巨大的结构稳定性和亲和力。