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应对 SARS-CoV-2：拟议目标和重新利用的药物
新冠病毒在全球大流行，已成为重大健康问题 [1,2] 。截至 2020 年 6 月 1 日，世界卫生组织报告全球共有 6,057,853 例新冠肺炎病例，371,166 人死亡 [3] 。冠状病毒属于冠状病毒科，包含四个属，即α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。SARS-CoV-2 属于β冠状病毒属 [4] 。与所有冠状病毒一样，SARS-CoV-2 是一种正链、不分节段 RNA 病毒。冠状病毒的基因组是所有 RNA 病毒中最大的，范围为 27–32 kD [5] 。SARS-CoV-2 感染的临床特征与 SARS 和 MERS 相似。 SARS- CoV-2 感染的常见症状包括发烧、疲劳、干咳和呼吸困难，可能发展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 并导致死亡 [6] 。SARS-CoV-2 具有高度传染性，已证明可通过污染物、咳嗽和感冒飞沫以及人与人接触传播 [2] 。一些预防策略包括经常用肥皂和水或含酒精的洗手液洗手，咳嗽和打喷嚏时捂住口鼻，避免与身体不适的人密切接触。如果患者生病，建议在家自我隔离 [7] 。目前，预防 COVID-19 的疫苗正在研发中，而氯喹、瑞德西韦、洛匹那韦和利托那韦等化学实体已在细胞研究和临床试验中显示出有希望的结果（ClinicalTrials.gov：NCT04283461]）[8、9]。本综述重点关注重新利用的小分子作为 COVID-19 的治疗干预措施，以及对病毒和宿主的主要目标的了解。
针对 COVID-19 治疗的药物重新定位临床试验
摘要 世界卫生组织 (WHO) 于 2019 年 12 月获悉中国湖北省武汉市爆发冠状病毒肺炎。随后，于 2020 年 3 月 12 日报告了 125,048 例病例和 4,614 例死亡。冠状病毒是一种有包膜的 RNA 病毒，属于 Betacoronavirus 属，分布于鸟类、人类和其他哺乳动物中。世卫组织将这种新型冠状病毒疾病命名为 COVID-19。目前已有 80 多项临床试验启动，以测试冠状病毒的治疗方法，包括一些针对 COVID-19 的药物再利用或重新定位。因此，我们于 2020 年 3 月对 clinicaltrials.gov 数据库进行了搜索。检索到的研究的资格标准是：包含 clinicaltrials.gov 基本标识符编号；描述参与者的数量和研究时间；描述参与者的临床状况；并利用已经研究或批准用于治疗其他疾病的药物对感染新型冠状病毒 SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 的患者进行干预。必须强调的是，本文仅涵盖了 clinicaltrials.gov 数据库中列出的试验。我们确定了 24 项临床试验，涉及 20 多种药物，例如人免疫球蛋白、干扰素、氯喹、羟氯喹、阿比多尔、瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、奥司他韦、甲基泼尼松龙、贝伐单抗和传统中药 (TCM)。尽管药物再利用有一些局限性，但重新定位临床试验可能是一种有吸引力的策略，因为它们有助于发现新类别的药物；它们成本较低，进入市场所需的时间更短；并且存在用于配制和分销的药品供应链。
风湿病学家对冠状病毒病 19 的看法......
摘要 由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的正在大流行的冠状病毒病 19 (COVID-19) 是全球关注的问题。空气污染和吸烟等环境因素以及合并症（高血压、糖尿病和潜在的心肺疾病）可能会增加 COVID-19 的严重程度。大约七分之一的个体可能出现关节痛和关节炎等风湿性表现。COVID-19 可导致急性间质性肺炎、心肌炎、白细胞减少（伴有淋巴细胞减少）和血小板减少，也见于狼疮和干燥综合征等风湿性疾病。一部分患者的重症疾病可能是由细胞因子风暴引起的，可能是由于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH)，类似于全身性发病的幼年特发性关节炎或成人发病的 Still 病。由于缺乏关于这种新兴疾病的高质量证据，了解其发病机制可能有助于推测潜在的治疗方法。血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 似乎对病毒进入肺泡细胞很重要；ACE 抑制剂或布洛芬引起的 ACE2 失衡可能导致严重疾病。初步证据表明氯喹或羟氯喹可能有益。洛匹那韦/利托那韦、法匹拉韦和瑞德西韦等抗病毒药物也正在研究中。细胞因子风暴和继发性 HLH 可能需要加强免疫抑制方案。目前国际社会的建议是，接受免疫抑制治疗的风湿病患者在感染 COVID-19 期间不应停止使用糖皮质激素，尽管可以使用尽可能小的剂量。应继续使用改善病情的药物；按照标准做法，在感染发作期间可以考虑停药。开发疫苗可能是预防这种疾病的唯一有效的长期保护措施。
COVID-19、心律失常风险和炎症循环
目前认为，心肌损伤可能是这些患者心律失常风险增强的主要原因。1 许多个体，尤其是重症患者都出现了心肌细胞损伤，其表现为肌钙蛋白水平升高。因此，据报道，肌钙蛋白 T 水平升高的患者室性心动过速/室性颤动的发生率更高。1 虽然心肌受累的机制仍在研究中，但可能包括直接的病毒感染、缺氧诱导的细胞凋亡和细胞因子风暴相关的细胞损伤（图）。1 然而，有证据表明，在重症监护病房患者中，尽管心律失常的发生率很高（约 50% 的病例），但只有一半出现急性心脏损伤（肌钙蛋白 I 水平中位数在正常范围内），这表明除心肌损伤外，其他因素也会导致 COVID-19 的心律失常风险增加。在这方面，人们越来越多地认识到药物治疗在增强对 QT 相关危及生命的室性心律失常，特别是尖端扭转型心动过速 (TdP) 的易感性方面的潜在作用。1 事实上，一些用于抵抗病毒入侵和复制的标明外用药可能会促进校正 QT 间期 (QTc) 延长。例如氯喹/羟氯喹，一种通过增加病毒/细胞融合所需的内体 pH 值来阻止感染的抗疟药，以及洛匹那韦/利托那韦，一种干扰病毒 RNA 复制的蛋白酶抑制剂。值得注意的是，在这两种情况下，对心室复极的影响都是直接的，通过抑制 hERG-K + 通道，也通过增加其他同时延长 QT 的药物的循环水平而间接产生。 1 事实上，氯喹和羟氯喹会抑制 CYP2D6（细胞色素 P450 2D6），该酶能代谢多种抗精神病药、抗抑郁药和抗组胺药，
SARS-COV-2生物医学文献的解剖学
背景：由19日大流行的驱动和可怕的发现抗病毒药，我们探索了SARS-COV-2生物医学出版物的景观，以识别潜在的治疗方法。目的：这项研究的目的是鉴定出可能对冠状病毒病大流行有益的标签药物，它提出了一种称为Covidx的新型排名算法，以建议现有的药物潜在的重新利用，并在临床试验中使用药物知识验证基于文献的基于文献的结果。方法：为了实现此类目标，我们应用了自然语言处理技术来识别药物和链接实体（例如疾病，疾病，基因，蛋白质，化合物）。当链接此类实体时，它们会形成一张可以使用网络科学工具进一步探索的地图。Covidx算法是基于我们称为“多样性”的概念。通过测量如何使用各种生物实体计算“多样化”药物的多样性评分（无论每个类别中实际实例的基础性如何）。该算法验证排名并授予目前正在开放临床试验中正在研究的药物。开放临床试验的基本原理是提供PubMed结果的验证机制。这确保提供了这种疾病快速发展的最新证据。结果：从分析的生物医学文献中，该算法确定了30种可能的候选药物进行重新利用，相应地对其进行排名，并根据临床试验的证据验证了排名结果。根据我们的算法，前10名候选者是羟氯喹，阿奇霉素，氯喹，氯喹，利托那韦，洛萨拉坦，losartan，remdesivir，favipipiviravir，favipiviravir，甲基丙糖酸酯，雷帕霉素，tilorone dilorone dilorone dilorone dihydrochloride。结论：排名在识别可以重新使用的药物方面表现出一致性和有望。但是，我们认为，完整的治疗方法是一种多方面的辅助方法，可能需要同时服用多种药物。
产品特征摘要
•奥美拉唑是针对奥美拉唑高敏性的患者或第6.1节中列出的任何赋形剂以及包括对配方过敏反应或任何替代苯二咪唑的反应的患者。•奥美拉唑像其他质子泵抑制剂（PPI）一样，不应与Nelfinavir同时使用（请参阅第4.5节）。4.4在存在任何警报症状的情况下使用的特殊警告和预防措施（例如，明显的无意减肥，复发性呕吐，吞咽困难，血液或梅雷纳）以及胃溃疡被怀疑或存在时，应排除恶性肿瘤，因为治疗可能会减轻症状和延迟诊断。不建议将阿扎那韦与质子泵抑制剂共同给药（请参见第4.5节）。如果不可避免地会判断阿扎那韦与质子泵抑制剂的组合，则建议将临床监测（例如，病毒负荷）结合使用，与100 mg ritonavir a atazanavir的剂量增加到400 mg，不应超过100 mg ritonodonavir; Omeprazole 20 mg。可能会减少由于低或achlorhydria而导致的维生素B12（氰callamin）的吸收。在长期治疗时体内储存降低的患者或危险因素的危险因素中应考虑这一点。奥美拉唑是CYP2C19抑制剂。在使用奥美拉唑开始或结束治疗时，应考虑与通过CYP2C19代谢的药物相互作用的潜力。在氯吡格雷和奥美拉唑之间观察到一种相互作用（请参见第4.5节）。这种相互作用的临床相关性尚不确定。是一种预防措施，应劝阻奥美拉唑和氯吡格雷的伴随使用。用质子泵抑制剂治疗可能导致胃肠道感染（例如沙门氏菌和弯曲杆菌）的风险略有增加（请参阅第5.1节）。已经报道了用质子泵抑制剂（PPI）（如奥美拉唑）治疗的患者至少三个月，在大多数情况下，一年中，严重的低镁血症。高镁血症的严重表现，例如疲劳，四分，ir妄，抽搐，头晕
鉴定印度药用植物中的植物化学物质
图 2. A) 条形图显示来自印度药用植物的对接得分最高的植物化学物质的百分比。横轴表示植物化学物质的百分比。纵轴是印度药用植物的名称。B) Heatmapper 根据 21 种药物与 SARS-COV-2 的 10 个结合位点的对接得分生成相关性（平均链接，皮尔逊距离测量）热图。左侧纵轴中的数字代表 SARS-COV-2 靶标：1：蛋白酶；2：刺突蛋白，3：NSP 10；4：NSP 12 催化位点；5：NSP 12-NSP7 界面；6：NSP 12-NSP 8 界面；7：NSP 16；8：NSP 9；9：NSP 15； 10：NSP 3。横轴代表21种药物，缩写为：磷酸氯喹（CP）；氯喹（CL）；阿比多尔（AR）；瑞德西韦（REM）；法匹拉韦（FAV）；洛匹那韦（LOP）；利托那韦（RIT）；利巴韦林（RIB）；奥司他韦（OSE）；扎那米韦（ZAN）；帕拉米韦（PER）；更昔洛韦（GAN）；甲基强的松龙（MEP）；地塞米松（DEX）；巴瑞替尼（BAR）；羟氯喹（HCL）；索非布韦（SOF）；干扰素α-2b（INA）；卡莫司他甲磺酸盐（CAM）；达芦那韦（DAR）；加利地西韦/BCX-4430（GAL）。颜色代表对接分数的z分数。 C) 21 种药物（缩写为 F1…Fn）和植物化学物质（缩写为 P1…Pn）的 8 个 ADME 概况的成对互相关图（Elucidian 距离测量）。橙色框表示图中显示药物和植物化学物质之间相关性的区域，其 ADME 概况显示标准规则的违反程度非常低。D) 比较条形图显示 21 种药物（左图）和植物化学物质（右图）的 13 个毒性概况。是：显示毒性的化合物百分比，否：未显示毒性的化合物百分比。横轴表示化合物的百分比，纵轴是从 vNN ADMET 服务器获得的各种毒性概况。
Marvelon（Desogestel和乙酰雌二醇）
老年医学：绝经后妇女未指出Marvelon®。2的禁忌症组合荷尔蒙避孕药（CHC）。如果在CHC使用期间首次出现任何条件，则应立即停止产品。•Marvelon®在对该药物过敏或配方中的任何成分（包括容器的任何非中成分或成分）的患者中禁忌。有关完整的清单，请参阅剂型，优势，成分和包装。
Dovato，Inn-DoluteGravir，Lamivudine
1。药用产品的名称Dovato 50 mg/300毫克膜涂层片2。定性和定量组成，每个薄膜涂层的片剂含有相当于50 mg dolutegravir和300 mg lamivudine的Dolutegravir钠。有关赋形剂的完整列表，请参见第6.1节。3。制药形式胶片涂层的片剂（片剂）。椭圆形，Biconvex，白色，胶片涂层平板电脑，大约18.5 x 9.5毫米，一张面部用“ SV 137”折叠。4。临床细节4.1治疗指示DOVATO用于治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染的成人和12岁以上的青少年至少重40 kg的成年人和青少年，对集成酶抑制剂班级或lamivudine含有至少40 kg的重量，或者没有抗性（请参阅第5.1节）。4.2病理学和行政方法应由艾滋病毒感染管理中经历的医生开处方。知名人士和青少年（年龄至少40公斤的12岁以上）。每天一次，成人和青少年的建议剂量为50 mg/300 mg片剂。剂量调整可用的DoluteGravir的单独制备，在剂量调整由于药物相互作用而指示的地方（例如利福平，卡马西平，奥克斯卡西平，苯苯二甲苯，苯巴比妥，圣约翰麦芽汁，埃特雷氏蛋白酶（没有增强的蛋白酶抑制剂），efavirenz，nevirapine，nevirapine或tipranavir/ritononavir，请参见第4.4和4.4和4.5和4.5和4.5）。在这些情况下，医生应引用DoluteGravir的单个产品信息。无需调整剂量（请参阅第5.2节）。错过剂量，如果患者错过了一定剂量的dovato，则患者应尽快服用Dovato，前提下一次剂量在4小时内不得到期。如果下一次剂量应在4小时内到期，则患者不应服用丢失的剂量，而只需恢复通常的给药时间表即可。老年人在65岁及以上的患者中提供有关Dovato使用的数据有限。
Mecure Industries PLC产品摘要...
在存在任何警报症状的情况下（例如明显的无意减肥，复发性呕吐，吞咽困难，出血或梅雷纳（Melena））以及当怀疑或存在胃溃疡时，应排除恶性肿瘤，因为治疗可能会减轻症状并延迟诊断。不建议将阿扎那韦与质子泵抑制剂共同给药（请参见第4.5节）。如果不可避免地会判断阿扎那韦与质子泵抑制剂的组合，则建议将临床监测（例如病毒负荷）与100 mg Ritonavir的400 mg剂量增加到400 mg；奥美拉唑20毫克不应超过。奥美拉唑作为所有酸化药物，可以减少由于低或achlorhydria而导致的维生素B12（氰callamin）的吸收。在长期治疗时体内储存降低的患者或危险因素的危险因素中应考虑这一点。奥美拉唑是CYP2C19抑制剂。在使用奥美拉唑开始或结束治疗时，应考虑与通过CYP2C19代谢的药物相互作用的潜力。在氯吡格雷和奥美拉唑之间观察到一种相互作用（请参见第4.5节）。这种相互作用的临床相关性尚不确定。作为预防措施，应劝阻奥美拉唑和氯吡格雷的同时使用。一些慢性病儿童可能需要长期治疗，尽管不建议进行。低镁血症严重的低磁血症已有报道，如Omeprazole治疗的患者至少三个月，在大多数情况下为期一年。 这种增长可能是低镁血症严重的低磁血症已有报道，如Omeprazole治疗的患者至少三个月，在大多数情况下为期一年。这种增长可能是可能会发生高镁血症的严重表现，例如疲劳，四分，del妄，抽搐，头晕和心室心律不齐，但可能会开始阴险地开始并被忽视。在大多数受影响的患者中，镁替代和停用PPI后，低镁血症改善了。对于预期接受长时间治疗的患者或可能引起高镁血症的高辛或药物（例如利尿剂）服用PPI的患者，医疗保健专业人员应考虑在开始PPI治疗和治疗期间定期测量镁水平。质子泵抑制剂，尤其是如果在高剂量和长时间内使用（> 1年），可能会适度增加髋关节，腕部和脊柱骨折的风险，主要在老年人或存在其他公认的危险因素的情况下增加。观察性研究表明，质子泵抑制剂可能会使骨折的总体风险增加10-40％。