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byon4228是一种泛等位基因拮抗siRPα抗体...
抽象的背景临床前研究已经牢固地确定了CD47信号调节蛋白（SIRP）α轴作为癌症中的髓样免疫检查点，这是通过CD47阻滞剂的首次临床研究的可用证据证实的。然而，CD47无处不在表达并介导了与其他配体的功能相互作用，因此靶向主要是髓细胞限制性抑制性免疫受体SIRP SIRPα可能代表了更好的策略。我们生成了一种新型SIRPα-定向抗体Byon4228。进行了广泛的临床前表征，包括与先前报道的抗SIRPα抗体的直接比较。结果BYON4228是针对SIRPα的抗体，它在人群中识别SIRPα的同时等位基因变体，从而最大程度地提高其潜在的临床适用性。值得注意的是，BYON4228也不识别介导与CD47相互作用的紧密相关的T细胞表达的SIRPγ，该SIRPγ已知在T细胞的渗出和激活中具有重要作用。byon4228与SIRPα的N末端Ig样结构域结合，其表位在很大程度上与CD47结合位点重叠。byon4228阻断CD47与SIRPα的结合，并通过CD47-SIRPα轴抑制信号传导。功能研究表明，BYON4228在存在多种肿瘤靶向抗体的情况下增强了巨噬细胞介导的血液学和固体癌细胞的杀死，包括曲妥珠单抗，利妥昔单抗，daratumumab和cetuximab。Byon4228的唯一配置文件清楚地区分BYOON4228的沉默FC区域排除了免疫细胞介导的消除SIRPα阳性髓样细胞的消除，这意味着预期保留了患者的髓样免疫效应细胞。
TotalSeq™-C0408抗人CD172A（SIRPα）抗体
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靶向CD47/SIRPα“不要吃我”轴的进步及其作为抗癌治疗的持续挑战
对肿瘤免疫微环境及其在塑造治疗结果方面的重要性的不断增长，已指示癌症治疗的最新进展，以增强抗肿瘤免疫反应。大多数当前的免疫疗法集中于改善抗肿瘤适应性免疫，特别是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的T细胞，但对靶向先天免疫成分（例如巨噬细胞）的兴趣越来越高。巨噬细胞代表了不同癌症类型的肿瘤微环境（TME）中的很大一部分免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）促进肿瘤的生长，转移，血管生成和结构支持。这些特征引发了人们对鉴定新型免疫疗法的强烈兴趣，以切换TME中的M2样（抗炎和促肿瘤）巨噬细胞种群，再到M1样（炎症和抗肿瘤和抗肿瘤）表型。
针对髓系免疫检查点的新型抗 SIRPα 抗体 BR105 的临床前表征
摘要 背景 CD47-SIRP α 通路是重要的髓细胞免疫检查点，靶向 CD47/SIRP α 轴代表了促进抗肿瘤免疫的一种有前途的策略。几种靶向 CD47 的药物在临床试验中表现出令人鼓舞的早期活性。然而，由于 CD47 普遍表达，抗原沉降和血液学毒性（如贫血和血小板减少症）是开发靶向 CD47 疗法的主要问题。考虑到 SIRP α 的表达有限，靶向 SIRP α 是阻断 CD47-SIRP α 通路的另一种方法，但可能导致不同的疗效和安全性。方法 通过杂交瘤融合和人源化产生靶向 SIRP α 的抗体 BR105。BR105 的特点是与人 SIRP α 等位基因结合并阻断与 CD47 的相互作用。通过使用人巨噬细胞在体外吞噬试验中确定功能活性。使用 OKT3 诱导的 T 细胞增殖试验和同种异体混合淋巴细胞反应研究了 BR105 对人 T 细胞活化的影响。使用人 SIRP α 人源化免疫缺陷小鼠作为癌症模型来评估 BR105 的体内抗肿瘤功效。在食蟹猴中通过重复给药毒性研究探讨了安全性，并进一步评估了毒代动力学分析。结果 BR105 显示出与各种 SIRP α 变体的广泛结合活性，并有效阻断 SIRP α 与 CD47 的相互作用。体外功能测定表明，BR105 与治疗性抗体协同作用，促进肿瘤细胞的吞噬作用。此外，BR105 和治疗性抗体的组合显著抑制了异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。尽管 BR105 可能与 SIRP γ 轻微结合，但与其他非选择性 SIRP α 靶向抗体和 CD47 靶向药物不同，它不会抑制 T 细胞活化。非人灵长类动物毒性研究表明，BR105 耐受性良好，未观察到与治疗相关的不良反应。结论 发现了新型的差异化 SIRP α 靶向抗体 BR105，并在体外和体内显示出良好的抗肿瘤功效。BR105 具有良好的安全性，对 T 细胞功能没有不良影响。这些数据支持 BR105 的进一步临床开发，尤其是作为治疗剂与肿瘤靶向抗体或针对其他免疫检查点的抗体联合使用时可增强疗效。
DSP107 - KAHR 医疗
用生物素化的 SIRPα 测量，DSP107 和 SIRPα-Fc 在低纳摩尔浓度下阻断与 CD47 的结合 • DSP107 单独治疗和与抗 PD-L1 联合治疗耐受性良好 • 抗 PD-L1 和 DSP107 单独治疗趋于抑制肿瘤生长 • 与对照小鼠相比，DSP107 + 抗 PD-L1 组合导致统计学上显着的 TGI 为 83%（p = 0.02） • 使用 Mantel-Cox 分析，与对照小鼠相比，DSP107 和抗 PD-L1 联合治疗导致生存率在统计学上显着改善（p = 0.01）
新闻稿
nijmegen，荷兰 - 2023年4月17日 - Byondis B.V.，一家独立的，临床阶段的荷兰生物制药公司创建精确药物，今天宣布，癌症免疫疗法杂志（官方癌症学会杂志）在免疫疗法学会官方杂志上发表了对其研究的促瑞典数据，以其研究的良好单位抗体（Monoclonal Antoclonal Antoclonal Antoclonal Antody）（MAB）（MAB）。byon4228靶标并阻止分化47信号调节蛋白α（CD47-SIRPα）相互作用，负责肿瘤逃避免疫系统识别和破坏的能力。Byondis论文“ ByON4228是一种泛平行的拮抗SiRPα抗体，可增强抗体抗体的肿瘤细胞的破坏，并且在T细胞上缺乏与SIRPγ的结合”，报告的结果报告了包括Neveralpα-导向抗体的广泛抗体表征，包括先前报道的抗体，包括新的SirPα-导向抗体的抗体。并排比较表明，ByON4228具有独特而有利的临床前剖面。该疗法计划于今年晚些时候进入人类（第一阶段）研究。I期临床研究（NCT05737628）旨在在患有复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者中单独评估BYON4228并与利妥昔单抗结合使用。Byondis首席科学官Wim Dokter博士解释说：“ ByON4228是一种泛平行抗体，这意味着它识别人类中的两个主要SIRPα变体。 另外，因为ByON4228不识别SIRPγ（T细胞上的相关分子），因此不应损害T细胞活性。” “这意味着该治疗可以使所有合格的患者受益。Byondis首席科学官Wim Dokter博士解释说：“ ByON4228是一种泛平行抗体，这意味着它识别人类中的两个主要SIRPα变体。另外，因为ByON4228不识别SIRPγ（T细胞上的相关分子），因此不应损害T细胞活性。” “这意味着该治疗可以使所有合格的患者受益。组合使用的是，ByON4228可以潜在地提高不同血液和固体癌症中广泛的治疗单元的功效。” Byondis首席执行官Marco Timmers博士补充说。根据已发表的数据，BYON4228在存在多种肿瘤靶向抗体的情况下，在体外增强了巨噬细胞和嗜中性粒细胞介导的杀死血液学和固体癌细胞的杀害，包括曲妥珠单抗，trastuzumab，rituximab，rituximab，rituximab，daratumumab，daratumumab，panitumumumumumab，panitumumumab和cetuximab和cetuximab和cetetuximab和cettuximab和cettuximab和cettuximab。体内，ByON4228促进了此类抗体的抗肿瘤活性。 最后，BYON4228显示出有利的临床前安全性。体内，ByON4228促进了此类抗体的抗肿瘤活性。最后，BYON4228显示出有利的临床前安全性。
QPCTL 是修改 CD47 免疫检查点的新型药物靶点
CD47 过表达常见于多种血癌（例如急性白血病）和实体瘤（例如结直肠癌和卵巢癌），较高的 CD47 表达预示着较差的临床结果，这表明癌细胞利用该途径的上调来避免吞噬作用（Majeti 等人，Cell 2009；Jaiswal 等人，Cell 2009）。因此，过去十年，人们对寻找阻断 SIRP α -CD47 相互作用并从而促进肿瘤细胞吞噬作用的方法产生了浓厚的兴趣。事实上，不仅过表达 CD47 的肿瘤，而且 CD47 水平正常的肿瘤也可能以这种方式成为靶向。阻断 SIRP α -CD47 预计不会诱导正常细胞的吞噬作用，因为还需要额外的促吞噬信号，并且（与癌细胞相反）这些信号不会在正常细胞中表达，衰老的红细胞 (RBC) 除外。
c-kit x cd16a x cd47 with条件...
补充说，DARPIN包含一个精心的白蛋白域，该域设计用于调整其半衰期。在体外测定中，使用CD47竞争和CD47/SIRPα抑制进行了有条件阻断C-KKIT+目标细胞上CD47的能力。功能活性
dbpr22998︰A有效的QPCTL（ISOQC）抑制剂靶向...
发明说明CD47-SIRPα“ do-not-eat-me”信号轴是髓样特异性的先天免疫检查点。癌细胞在细胞表面表达CD47，使它们能够通过先天免疫系统逃避检测，从而避免巨噬细胞破坏。抑制CD47-SIRPα轴触发巨噬细胞的吞噬作用。谷氨酰胺基肽蛋白基转移酶样蛋白（QPCTL或ISOQC）是一种高尔基居住的酶，可催化N端谷氨酰胺和靶蛋白上N-末端谷氨酰胺和谷氨酸残基的环化为吡格豪拉氨酸酯残基（PGLU）。CD47上焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。 我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。 DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。 此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。 体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。 DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。