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TotalSeq™-C0408抗人CD172A（SIRPα）抗体
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靶向CD47/SIRPα“不要吃我”轴的进步及其作为抗癌治疗的持续挑战
对肿瘤免疫微环境及其在塑造治疗结果方面的重要性的不断增长，已指示癌症治疗的最新进展，以增强抗肿瘤免疫反应。大多数当前的免疫疗法集中于改善抗肿瘤适应性免疫，特别是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的T细胞，但对靶向先天免疫成分（例如巨噬细胞）的兴趣越来越高。巨噬细胞代表了不同癌症类型的肿瘤微环境（TME）中的很大一部分免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAMS）促进肿瘤的生长，转移，血管生成和结构支持。这些特征引发了人们对鉴定新型免疫疗法的强烈兴趣，以切换TME中的M2样（抗炎和促肿瘤）巨噬细胞种群，再到M1样（炎症和抗肿瘤和抗肿瘤）表型。
来自sirpalpha抑制剂I期临床试验的预测反应生物标志物，BI 765063，独立并与Ezabenlimab结合使用，P
该试验由OSE免疫治疗药和Boehringer Ingelheim资助。作者完全负责所有内容和编辑决策，在海报开发的各个阶段都参与其中，并批准了最终版本。作者没有收到与海报开发有关的付款。承认：Haliodx（法国马赛），现在是Veracyte的一部分，用于IHC和纳米弦分析。在作者的指导下，史蒂芬·柯克汉姆（Steven Kirkham）博士提供了医学写作支持，由Inizio公司Ashfield Medcomms的Steven Kirkham博士提供，并由Boehringer Ingelheim 资助。医学写作支持，由Inizio公司Ashfield Medcomms的Steven Kirkham博士提供，并由Boehringer Ingelheim
byon4228是一种泛等位基因拮抗siRPα抗体...
抽象的背景临床前研究已经牢固地确定了CD47信号调节蛋白（SIRP）α轴作为癌症中的髓样免疫检查点，这是通过CD47阻滞剂的首次临床研究的可用证据证实的。然而，CD47无处不在表达并介导了与其他配体的功能相互作用，因此靶向主要是髓细胞限制性抑制性免疫受体SIRP SIRPα可能代表了更好的策略。我们生成了一种新型SIRPα-定向抗体Byon4228。进行了广泛的临床前表征，包括与先前报道的抗SIRPα抗体的直接比较。结果BYON4228是针对SIRPα的抗体，它在人群中识别SIRPα的同时等位基因变体，从而最大程度地提高其潜在的临床适用性。值得注意的是，BYON4228也不识别介导与CD47相互作用的紧密相关的T细胞表达的SIRPγ，该SIRPγ已知在T细胞的渗出和激活中具有重要作用。byon4228与SIRPα的N末端Ig样结构域结合，其表位在很大程度上与CD47结合位点重叠。byon4228阻断CD47与SIRPα的结合，并通过CD47-SIRPα轴抑制信号传导。功能研究表明，BYON4228在存在多种肿瘤靶向抗体的情况下增强了巨噬细胞介导的血液学和固体癌细胞的杀死，包括曲妥珠单抗，利妥昔单抗，daratumumab和cetuximab。Byon4228的唯一配置文件清楚地区分BYOON4228的沉默FC区域排除了免疫细胞介导的消除SIRPα阳性髓样细胞的消除，这意味着预期保留了患者的髓样免疫效应细胞。
针对髓系免疫检查点的新型抗 SIRPα 抗体 BR105 的临床前表征
摘要 背景 CD47-SIRP α 通路是重要的髓细胞免疫检查点，靶向 CD47/SIRP α 轴代表了促进抗肿瘤免疫的一种有前途的策略。几种靶向 CD47 的药物在临床试验中表现出令人鼓舞的早期活性。然而，由于 CD47 普遍表达，抗原沉降和血液学毒性（如贫血和血小板减少症）是开发靶向 CD47 疗法的主要问题。考虑到 SIRP α 的表达有限，靶向 SIRP α 是阻断 CD47-SIRP α 通路的另一种方法，但可能导致不同的疗效和安全性。方法 通过杂交瘤融合和人源化产生靶向 SIRP α 的抗体 BR105。BR105 的特点是与人 SIRP α 等位基因结合并阻断与 CD47 的相互作用。通过使用人巨噬细胞在体外吞噬试验中确定功能活性。使用 OKT3 诱导的 T 细胞增殖试验和同种异体混合淋巴细胞反应研究了 BR105 对人 T 细胞活化的影响。使用人 SIRP α 人源化免疫缺陷小鼠作为癌症模型来评估 BR105 的体内抗肿瘤功效。在食蟹猴中通过重复给药毒性研究探讨了安全性，并进一步评估了毒代动力学分析。结果 BR105 显示出与各种 SIRP α 变体的广泛结合活性，并有效阻断 SIRP α 与 CD47 的相互作用。体外功能测定表明，BR105 与治疗性抗体协同作用，促进肿瘤细胞的吞噬作用。此外，BR105 和治疗性抗体的组合显著抑制了异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。尽管 BR105 可能与 SIRP γ 轻微结合，但与其他非选择性 SIRP α 靶向抗体和 CD47 靶向药物不同，它不会抑制 T 细胞活化。非人灵长类动物毒性研究表明，BR105 耐受性良好，未观察到与治疗相关的不良反应。结论 发现了新型的差异化 SIRP α 靶向抗体 BR105，并在体外和体内显示出良好的抗肿瘤功效。BR105 具有良好的安全性，对 T 细胞功能没有不良影响。这些数据支持 BR105 的进一步临床开发，尤其是作为治疗剂与肿瘤靶向抗体或针对其他免疫检查点的抗体联合使用时可增强疗效。