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Spinraza®（Nusinersen） - 社区计划医疗福利药物政策
o在以下检查中至少一项检查（基于患者年龄和运动能力）的基线检查（例如图表注释，实验室值）以建立基线运动能力的基线检查： * *不需要年龄小于2个月的患者的基线评估，以便不需要在最近诊断的婴儿中不延迟初始治疗的机会。初步评估不久后治疗可以作为效能重新授权评估的基线锤子史密斯婴儿神经检查检查第2部分（Hine-2）1,8,12（婴儿到幼儿的婴儿）锤匠功能量表量表量表（HFMSE）1,9,13-13-14（HFMSE）1,13-13-14 limb Modbule（UPB）模型（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）（ULM）comporial compotie（ULM）compotie compotie compotile（ULM）（ULM）ULM费城婴儿的神经肌肉疾病（CHOP打算）1,8和O Spinraza的婴儿测试是由具有专业知识在SMA治疗方面的专业知识的神经学家开了或协商的； O以前没有接受过用于治疗SMA的基因替代疗法； O患者没有接受慢性生存运动神经元（SMN）修饰治疗[例如，Evrysdi（Risdiplam）]，O Spinraza将由胸前或在医疗保健专业人员的指导下进行术语管理，而在表演腰部pugminter的指导下进行。 o SMA的Spinraza剂量与美国食品药品监督管理局（FDA）批准的标签和o初始授权不超过四个加载剂量
出显子7/外显子8缺失的患病率和脊柱肌肉萎缩症患者
脊柱肌肉萎缩（SMA）是由于脊髓前角细胞的变性而导致的神经肌肉疾病。SMA的估计发病率为1：6,000-1：10,000。SMN1基因的外显子7的完全缺失是大多数人群中95-98％的SMA患者的标志。对涉嫌患有SMA的儿童或年轻患者的第一条调查应为多重结扎依赖性探针扩增（MLPA）测试，用于对外显子7和SMN1基因中的外显子7和外显子8的纯合缺失。在本文中，我们报告了参加喀拉拉邦一家三级护理医院遗传诊所的SMN 1外显子7缺失测试的结果，其中有一个或多个症状，尤其是软盘婴儿，性低下，肌肉虚弱，舌头，舌头障碍等。SMN1外显子7和外显子8缺失在总计33例低调患者的58％（19）中得到了证实。在SMA阳性病例中，SMA I型，II型和III型分别为68.4％（13），21％（4）和10.5％（2）。对非语言父母的载体测试表明，所有父母都是杂合携带者。直到2016年，这种疾病的治疗仅是支持的。最近Nusinersen，Zolgensma和Risdiplam已适用于SMA患者。先前有SMA儿童历史的父母的携带者测试对于在未来怀孕中实施这种疾病的产前诊断至关重要。本文强调了这种罕见的神经肌肉疾病的重要性。
主题：Onasemnogene Abeparvovec（Zolgensma）
第一种FDA批准的SMA治疗疗法是反义寡核苷酸的Nusinersen（Sprinraza）。它每4个月被用作鞘内输注。Zolgensma（Onasengene Abeparvovec-XIOI）是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，于2019年5月被批准用于治疗SMN1基因中具有双重性突变的SMA年龄小于2岁的儿科患者。它是通过诱导运动神经元和周围组织中SMN表达的单个一次性输注来给药。尚未评估重复给药的安全性和功效，也没有用于晚期SMA患者（例如，四肢完全麻痹，永久性呼吸机依赖性）。通过基因检测证实的1型SMA的个体（n = 15）证实的1型患者的1阶段开放标签研究（NCT02122952）评估了Zolgensma的安全性和功效。如果参与者年龄少于9个月，则包括参与者，有2份SMN2副本，并在6个月之前出现了症状（通过临床评估，运动技能延迟，头部控制效果不佳，头部控制效果不佳，肩部姿势和关节的过度运动）。那些需要侵入性呼吸机支撑或可以在不创侵入性呼吸机支持（BIPAP）上进行不到16个小时的人被排除在外。参与者根据Zogensma的剂量入学了两个人群。队列1（低剂量，n = 3）接受了6.7 x 10 13 vg/kg剂量，而队列2（高剂量，n = 12）接受了2.0 x 10 14 Vg/kg剂量。
霍米·巴巴的第三空间理论与当今文化认同
摘要 霍米·K·巴巴提出了文化相遇的间隙空间，殖民者和被殖民者在其中进行谈判，从而产生文化混合性。这种文化通过解构殖民者和被殖民者、东方和西方的本质主义身份和二元对立，颠覆了殖民统治。在这种情况下，他的中间第三空间抵制殖民压迫，很大程度上取决于对殖民话语和被殖民者文化认同形成的分析。然而，由于缺乏对殖民者的政治和经济剥削以及资源和机会获取不平等的物质条件的关注，他的第三空间成为一个仅有助于精神和心理解放的文化项目。今天，第一世界国家和前殖民者在世界贸易组织 (WTO) 和社交媒体网络 (SMN) 创造的跨文化和国际第三空间中操纵谈判，以利于自己。因此，本文的主要目的是回顾他的第三空间概念，以及它在抵抗因排斥物质条件和人际关系而导致的殖民主义和新殖民主义统治方面的局限性。 关键词：后殖民性、第三空间、文化认同、混合性、新殖民主义 引言 为了颠覆殖民统治，巴巴 (1994) 提出了殖民者与被殖民者文化接触的中间空间，他称之为文化宣扬的第三空间。这个空间主要破坏了“殖民知识产生的二元思想和本质主义身份”（第 276 页）。它解构了自我与他人、殖民者与被殖民者或东方与西方的二元性。此外，它是模糊性、不确定性和放弃殖民权威的空间，解构了真实的和本质主义的对立两极（巴巴，1990）。他考察了“围绕两种传统文化之间简单的‘黑与白’区分而产生的、并不断威胁着这种区分的心理和文化断层线”。
使用多级静止状态fMRI特征
精神分裂症研究表明，该组中所有死亡原因中多达40％可以归因于自杀（Wildgust等，2010），而25-50％的精神分裂症患者试图在他们的一生中自杀（Bohaterewicz等人，2018年； Cassidy等，2018年）。因此，非常需要开发更准确和客观的方法来预测精神分裂症患者自杀的风险。功能磁共振成像（fMRI）是一种非侵入性，广泛使用的方法，允许一种方法来测量人脑的活性。静止状态（RS）反过来被认为是高度有效的，因为它捕获了大脑总活动的60-80％（Smitha等，2017）。此外，一些研究表明，它允许监测治疗结果以及评估精神疾病的生物标志物（Glover，2011; Moghimi等，2018）。Previous studies indicate gray matter volume reduction in dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), superior temporal gyrus, as well as insular cortex in patients after suicide attempt, compared to the ones without suicide attempt in the past ( Besteher et al., 2016 ; Zhang et al., 2020 ), whereas fMRI studies revealed that during a simple task based on cognitive control, suicide thoughts were associated随着PFC活性的降低和先前的自杀企图的病史导致前皮层的活性降低（Minzenberg等，2014； Potvin等，2018）。体积和功能任务的先前结果fMRI分析表明，默认模式网络（DMN），显着性网络（SN）和Sensorimotor Network（SMN）中包含的区域的潜在静止状态大脑活动变化。近年来，RSFMRI数据的机器学习应用程序越来越多，以进行预后评估并在各个组或条件之间进行差异（Pereira等，2009）。最近，采用了以fMRI为公正的生物标志物的ML分类器来识别从事自杀相关行为的人，包括自杀念头。例如，Just等。（2017）能够正确地识别17名自杀参与者中的15个，灵敏度为0.88，使用高斯幼稚的贝叶斯算法和fMRI数据的特定为0.94。在最近的工作中，Gosnell等人。（2019）使用了随机森林（RF）算法和RSFMRI功能连通性数据，来自精神病患者，使他们能够以81.3％的敏感性正确地对自杀行为进行了分类。据我们所知，先前的研究都没有集中于各种ML分类器，以区分基于RSFMRI数据的健康控制（HCS），自杀风险（SR）和非杀伤性风险（NSR）精神分裂症患者。 在当前的工作中，我们的目标是将ML方法与RSFMRI数据相结合，以便研究所选的分类器是否允许在具有和没有自杀风险的精神分裂症患者之间进行分歧。 最终，执行了五种算法，例如梯度提升（GB），最小绝对收缩和选择操作员（LASSO），Logistic回归（LR），RF和支持向量机（SVM），以提高诊断准确性的可靠性。 每个指标礼物据我们所知，先前的研究都没有集中于各种ML分类器，以区分基于RSFMRI数据的健康控制（HCS），自杀风险（SR）和非杀伤性风险（NSR）精神分裂症患者。在当前的工作中，我们的目标是将ML方法与RSFMRI数据相结合，以便研究所选的分类器是否允许在具有和没有自杀风险的精神分裂症患者之间进行分歧。最终，执行了五种算法，例如梯度提升（GB），最小绝对收缩和选择操作员（LASSO），Logistic回归（LR），RF和支持向量机（SVM），以提高诊断准确性的可靠性。每个指标礼物
分子生物学（3cfu）综合课程
超螺旋和拓扑性质。拓扑异构酶。细菌类核。组蛋白和核小体的性质和组装。染色质的高级结构。组蛋白的翻译后修饰。溴多胺和染色质结构域。表观遗传学。原核生物和真核生物的基因组。复制模型。DNA合成。细菌DNA聚合酶。校对和缺口翻译。复制子模型。OriC和半甲基化。Ter/Tus。真核细胞核中的复制工厂。ARS结构和复制控制。酶学。前RC和前启动复合物。复制抑制剂，如化疗药物和抗病毒药物。端粒和端粒酶的结构、功能和意义。DNA损伤和修复。基因组作为动态实体。体细胞和种系突变。SNP。内在和外在损伤。化学和物理诱变剂。原核生物和真核生物中的去除、逆转和损伤避免系统。MUT 系统。BER 系统。糖基化酶的重要性。安全系统。NER 系统：UvrABCD 和 XP 蛋白。GG-NER 和 TC-NER。光解作用、MGMT、AlkBH。损伤耐受机制。TLS。细菌中的 SOS 反应。单丝和双丝断裂。HR 和 NHEJ。由于修复系统突变而导致的人类疾病。位点特异性重组。重组酶。Lambda 噬菌体。Cre-Lox 系统和 KO 小鼠。简单和复杂的转座子。SINE 和 LINE 元素、Alu 序列。原核生物和真核生物中的 RNA。结构、类型和特性。细菌 RNA 聚合酶和相关因子。转录单位。转录步骤。细菌启动子中的共识序列。终止机制。抑制剂。 Lac、ara 和 trp 操纵子。阳性和阴性对照。真核细胞中的 RNA 类别。RNA 聚合酶 (CTD) 的结构和功能。三种启动子的特征。基础转录机制。TFIIH。反式激活因子、辅激活因子。CpG 岛甲基化。组蛋白密码。长程调节剂。DNA 结合蛋白的功能域 (HTH、HD、HLH、ZF、LZ)。RNA 成熟、核运输和转录后控制。加帽类型。添加 polyA。CTD 的变化。外显子和内含子。外显子改组。四类内含子及其去除机制。剪接体和剪接位点。AT-AC 剪接。EJC 复合体。可变剪接。ESE 和 ESS 序列、SR 和 hnRNP 蛋白。SMN 基因。剪接和病理。rRNA 和 tRNA 加工反应。核糖体基因。 SnoRNA 和核仁功能。RNA 编辑。插入和转换编辑。人类 RNA 编辑的示例。细胞核和细胞质中的 RNA 周转。外泌体。无义介导的 mRNA 衰变 (NMD)。非编码 RNA。小 RNA 在细胞中的功能。RNA 干扰。siRNA。微小 RNA 的生物发生。miRNA、长链非编码 RNA、环状 RNA 的作用机制。逆转录病毒的一般信息。遗传密码和翻译。遗传密码的性质和特征。线粒体密码。ORF。tRNA 的特征。不常见碱基。aa-tRNA 合成酶的功能和类别。遗传密码的翻译重编码和扩展。SeCys。核糖体是一种核酶。原核生物和真核生物的翻译阶段。不同的启动机制。能量成本。NSMD。细菌中的 tmRNA。抑制剂。蛋白质的翻译后修饰、分选和降解。折叠和错误折叠。朊病毒。HSP60 和 HSP70。泛素和泛素化系统。SUMO 化糖基化。蛋白酶体。肽信号。蛋白质分选。线粒体输入。线粒体基因组细胞中的线粒体可塑性。人类线粒体基因组。遗传、结构、复制及其表达的原理。线粒体 DNA 中的改变。DNA 克隆的原理。修饰限制系统。克隆载体。cDNA 合成。基因组 DNA 和 cDNA 文库。TA 克隆。表达克隆。基因表达沉默。基因治疗。数据库。基因组编辑元件（Talen、Zn 指、CRISPR/Cas9 系统）。PCR 和 DNA 测序。PCR 的特性。PCR-RFLP。实时 PCR、DNA 测序。NGS。核酸杂交。杂交原理。熔点和严格性。探针制备：切口平移。Southern、Northern、杂交测定。蛋白质印迹。
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也