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靶向蛋白质降解揭示 BET 溴结构域是 Hedgehog 通路抑制剂-1 的细胞靶标
*通讯地址：sascha.hoogendoorn@unige.ch 摘要 从表型筛选中得到的小分子命中物的靶标反卷积是一项重大挑战。许多筛选都表明，人们已进行许多筛选来寻找 Hedgehog (Hh) 信号通路的抑制剂，Hedgehog (Hh) 信号通路是一条与健康和疾病有着诸多关系的主要发育通路，其中有许多命中物但很少有确定的细胞靶标。我们在此提出一种基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 结合无标记定量蛋白质组学的靶标识别策略。我们开发了一种基于下游 Hedgehog 通路抑制剂-1 (HPI-1) 的 PROTAC，HPI-1 是一种具有未知细胞靶标的表型筛选命中物。使用我们的 Hedgehog 通路 PROTAC (HPP)，我们确定并验证了 BET 溴结构域是 HPI-1 的细胞靶标。此外，我们发现 HPP-9 通过延长 BET 溴结构域降解时间，具有作为长效 Hh 通路抑制剂的独特作用机制。总之，我们提供了一种强大的基于 PROTAC 的靶标反卷积方法，该方法回答了 HPI-1 的细胞靶标这个长期存在的问题，并产生了第一个作用于 Hh 通路的 PROTAC。主要 Hedgehog 通路是一个复杂的细胞信号级联，可调节胚胎发育过程，例如模式化，以及干细胞维持和组织稳态。1,2 Hedgehog 信号转导生理水平的失调会导致发育障碍以及各种癌症的发生和进展，最显著的是基底细胞癌和髓母细胞瘤。3,4 正常条件下的通路激活是由其中一种 Hedgehog 蛋白 (IHH、DHH、SHH) 与受体 Patched (PTCH1) 结合启动的。 5–7 HH 与 PTCH1 结合可释放后者对 Smoothened (SMO) 的抑制作用。8,9 进一步的激活步骤包括与融合抑制因子 (SUFU) 结合的 GLI2/3 转录因子通过初级纤毛的尖端运输并积累。10–13 GLI 转录因子加工成其转录活性形式，然后导致 Hedgehog 靶基因的转录，其中包括正调节剂 Gli1 和负反馈回路中的 Ptch1。14,15 目前，唯一获得临床批准用于对抗 Hh 通路驱动癌症的药物是针对 SMO（vismodegib、sonidegib）的药物。由下游通路激活驱动的癌症本质上对这些药物不敏感，并且最初有反应的肿瘤获得性耐药很常见。16–
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1 Adigrat University，Po Box 50，Adigrat，Adigrat，埃塞俄比亚2土地资源管理和环境保护部，Mekelle University，Mekelle University，Po Box 231，Mekelle，Mekelle，Mekelle，Mekelle，Mekelle，3 WEFOREST组织，CMC Building，CMC地区，CMC地区，亚的斯亚贝巴，埃塞俄比亚4挪威4号挪威大学（挪威）地理，根特大学，克里吉斯拉281（S8），比利时6000，比利时6 CE3C-CENTRE，用于生态，进化和环境变化/Azorean Biovertity小组，变化 - 全球变化与可持续性研究所，农业与环境科学学院葡萄牙，亚速尔群岛，埃塞俄比亚林业中心，邮政信箱4012，埃塞俄比亚梅克尔中心，埃塞俄比亚邮政信箱8号，埃塞俄比亚8号埃塞俄比亚林业中心的英雄史密斯
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使用机器学习的早期糖尿病风险预测...
糖尿病被认为是最致命的糖尿病是一种常见的慢性疾病。也会引起许多疾病的出现，尤其是神经病，肾病和视网膜病。在这种情况下，通过准确评估症状并早期诊断该疾病非常重要。本研究旨在提供一个有效的模型，可以在早期以最佳准确性来确定糖尿病的风险。为此，合奏方法支持糖尿病风险预测中经常使用的分类算法。首先，通过使用520个样本的数据集分别分别分析了幼稚贝叶斯（NB），树木-J48，K最近的邻居（KNN）和顺序最小优化（SMO）分类器的性能，并使用来自Sylhet糖尿病医院患者的直接问卷收集的520个样本的数据集，Sylhet，Bangladesh，Bangladesh，Bangladesh。然后，研究了Adaboost，Bagging和随机子空间（RSS）算法对分类器成功的影响，并表明基于Adaboost方法的J48分类器具有最佳准确性。最后，应用包装器子集评估（WSE）特征提取算法用于降低估计成本并增加分类成功。因此，使用建议的分类器方法减少数据集实现最佳准确性（99％）。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
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葡萄牙建议使用生物学和靶向合成疾病 - 类风湿关节患者修饰抗疾病药物
2风湿病学，庞特·德·利马（Ponte de Lima）Alto Minho的当地卫生部门； 3 Braga Braga医院风湿病学； 4芬加尔医院中心风湿病学医院医院nélioMendonça，Funchal； 5，里斯本圣玛丽亚医院里斯本北医院中心风湿病学； 6风湿病学，Trás-Os-Montes医院中心和Vila Real的Alto Douro； 7风湿病学，Ponta Delgada的DivineEspíritoSanto医院； 8葡萄牙风湿病学院风湿病学研究所，里斯本； 9风湿病学，当地警卫卫生部门，瓜达； 10风湿病学，Vila Nova de Gaia/ Espinho医院中心，Vila Nova de Gaia； 11风湿病，Aveiro Baixo Vouga医院中心； Covilhã的Cova da Beira医院中心风湿病学12； 13 Almada Garcia de Orta医院风湿病学； 14风湿病学，医院De SantoEspíritoda Terceira Island，Angra Do Heroism； 15风湿病学，中间塔加斯医院中心，托马尔
脑膜瘤：2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤和影像分类的分子更新
脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，占原发性中枢神经系统肿瘤的三分之一以上。虽然传统上认为脑膜瘤是良性的，但脑膜瘤可能与相当大的发病率有关，并且特定的脑膜瘤亚群表现出更具侵袭性的行为和更高的复发率。复发的风险分层主要与世界卫生组织 (WHO) 的组织病理学等级和切除范围有关。然而，越来越多的文献强调了分子特征在评估复发风险中的价值。在保留先前分类系统的同时，2021 年 WHO 中枢神经系统肿瘤 (CNS5) 书籍第 5 版扩展了脑膜瘤的分子信息，以帮助指导管理。根据组织病理学标准和分子特征，WHO CNS5 将脑膜瘤分为三个等级 (1-3)。pTERT 突变和 CDKN2A/B 缺失现在表示 3 级脑膜瘤复发风险增加。肿瘤位置也与潜在突变相关。凸面脑膜瘤和大多数脊柱脑膜瘤携带 22q 缺失和/或 NF2 突变，而颅底脑膜瘤携带 AKT1、TRAF7、SMO 和/或 PIK3CA 突变。MRI 是诊断和制定脑膜瘤治疗计划的主要成像方式，而 DOTATATE-PET 成像可提供除解剖成像之外的补充信息。在此，我们回顾了脑膜瘤不断发展的分子图景，强调了成像/遗传生物标志物以及与神经放射科医生相关的治疗策略。
以学生为中心的科学教学和...
摘要/摘要 为了实现现代科学技术教学的目标，组织以学生为中心的教学（SCI）至关重要。 SCI的组织需要教师在激励的环境中组织具有认知挑战性的教学的能力。研究的根本目的在于确定教师组织SCI是否与学校层面的因素(组织情境)和个人层面的因素(个人情境)相关。我们设计了一个包含四组因素的模型。结果表明，SCI 与所有四组因素之间存在统计学上的显著相关性。以学生为中心的科学技术教学：组织和个人层面因素的模型以学生为中心的教学对于实现现代科学技术教学目标至关重要。组织这样的课程需要教师有能力在激励的学习环境中设计具有认知挑战性的课程。研究的根本目的是探讨教师组织以学生为中心的教学是否与学校层面的因素（组织情境）和个人层面的因素（个人情境）相关。我们设计了一个包含四组因素的模型。结果表明，以学生为中心的教学与所有四组因素之间存在统计学上的显著关系。
开放量子系统和退相干
论文主要分析开放量子系统，即与周围环境交换能量和信息的系统。特别关注开放系统所遭受的退相干或量子相干性的丧失现象，这种现象由于相互作用而表现出来。我们深入探索了测量机制，其中还包括与周围环境的相互作用。退相干理论认为，所有现存的物理系统本质上都是量子的，特别是在宏观系统的情况下，由于信息在状态叠加中丢失，“经典性”从相互作用中产生。可以估计量子相干性丧失发生的时间尺度，并且可以看出，对于宏观系统而言，这发生得非常快。研究还表明，该过程是不可逆的，因为它会导致熵的增加。利用量子纠缠现象来处理相互作用。
Al TV Que Pria可以-2025猪油吗？
欢迎来到2025年欧洲文化首都，欢迎来到Nova Gorica和Gorizia的萨默伦。我们迫不及待地开始开始，因为正如我们在斯洛文尼亚所说的那样，这一天是在早晨又知的。我们的早晨将持续到深夜和深夜，因为我们将在2月8日开放日，以及一年的亮点。到今天早晨，它带领了八年的视野，梦想，设计和准备工作，但是提交的作品的结果是每一步都知道的：圆形剧场已经在剧院后面成长，曲目的数量撤出了绿色腰带，在两个城市的墙壁和帆布上，已经有放映和音乐会和音乐会；欧洲剧院几乎没有离开，已经有电影制片人...但是我们还没有开始！是的，我们从2月8日开始的斯洛文尼亚文化假期开始，这是欧洲文化假期。，由于斯洛文尼亚人还说这不是要在晚上的前一天赞美，因此您会看到我们已经在考虑2026年了。是的，您读到，2026年 - 因为这是城市，记者和决策者的公民提出的关键问题：剩下什么！2025？将仍然是两个城市的经过翻新和复兴的部分，其余的将是一个常见的时装秀 - 其余的将是无数的经验，艺术和日常，个人和集体，亲密和跨境的经验。由于这些经验丰富的社区和亲属关系充满乐观，我们正在寻找未来：不仅是我们疏远的一年，而且在未来几年中。让这是我们从阿尔卑斯山和亚得里亚海之间阳光明媚的位置发送的信息。<滑雪>欢迎！斯洛文尼亚和意大利的 nova Gorica和Gorizia试图向欧洲展示并向世界展示这是可能的：尽管世界不断增长，但有可能与欧洲携手合作。和本节目书应证明官方节目提供的内容，以及介于两者之间的有价值，美丽和难忘的东西：许多满足最苛刻的家庭受众以及来自欧洲和世界各地最好奇的访客的许多内容。