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利用 5'UTR 二级结构精确滴定救援蛋白翻译的单转录本敲低-替换策略
基因治疗的一个主要目标是用功能性基因替换有缺陷的基因。一个重大的障碍是，蛋白质的表达不足或过度表达可能像编码突变一样容易导致疾病。目前显然需要将经过实验验证的基因治疗策略转化为临床应用。为了解决这个问题，我们开发了一个模块化的单转基因表达系统，用于用生理表达的变体替换目标基因。为了实现这一点，我们首先设计了一系列 5'UTR“衰减器”序列，这些序列可以预测地减少配对基因的翻译。这些序列通过允许控制高表达、普遍存在的启动子的翻译，提供了广泛的通用用途。重要的是，我们证明这允许通过在单个转录本上将 microRNA 适应的 shRNA 与其各自的替代基因配对来实现全新的敲除和救援应用。这种矫正方法的一个值得注意的候选对象是退行性且致命的运动神经元疾病 ALS。很大一部分非特发性 ALS 病例是由 SOD1 基因的各种突变引起的，随着治疗 ALS 的临床试验的启动，重要的是要考虑到功能丧失机制对其病理的影响与任何其他因素一样大。作为治疗由异质突变引起的单基因疾病的通用方法，我们通过改变衰减剂的强度证明了对稳定细胞系中 SOD1 替换的完全和可预测的控制。
- 运动神经元疾病的口腔吸力
除角膜外，如果他们的死亡是由MND以外的其他事物引起的，则可以接受MND的人的器官（例如在事故中）。与所有器官捐赠一样，移植临床医生将考虑任何病史，评估供体器官的状况，并在合适的情况下使用。但是，通常在某人死于MND之后，通常无法进行移植器官捐赠，尤其是当他们在家里或临终关怀中死亡时。这主要是由于担心在某些极少数情况下（特别是在SOD1基因突变的人）中，在患者的肝脏和肾脏中观察到通常仅在运动神经元中观察到的有毒蛋白夹杂物。MND不是传染病，但这些观察结果可能会使临床医生警惕将潜在影响器官移植到健康患者的情况下。
前所未有的血液生物标志物助力 ALS 药物获批
美国食品药品管理局（FDA）批准Biogen公司的Qalsody（tofersen）用于治疗一种罕见的肌萎缩侧索硬化症（ALS），这对有望从这种反义药物中受益的少数患者来说是个好消息。作为第一个基于血液中的神经元损伤标志物获得批准的ALS药物，该药物还具有更广泛的意义。Qalsody的获批与其降低血浆神经丝轻链（NfL）——一种神经元损伤生物标志物——水平的效果有关，而不是与其临床疗效的确凿证据有关。实际上，该药物未能以统计学意义达到3期关键试验的主要终点，但其降低NfL水平的能力足以让监管机构相信它是有效的。这为该领域的许多其他药物开发商树立了一个重要的先例（表1）。 Qalsody 是 Biogen 从 Ionis Pharmaceuticals 获得许可的，是第四个获得批准的 ALS 药物，之前三个药物分别是 Rilutek（利鲁唑）、Radicava（依达拉奉）和 Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺熊二醇），这些药物对病情进展都有一定程度的抑制作用。这些药物的作用机制在分子水平上不如 Qalsody 那样精确：该药物可降低超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 的突变形式，SOD1 是一种防止氧化损伤的酶。发生突变时，有毒蛋白质聚集体的存在和酶的功能丧失都可能导致疾病病理。Qalsody 的批准依赖于大量独立研究，这些研究表明高水平的 NfL 与病情快速进展和早期死亡有关。NfL 是一种圆柱形的神经丝，大量存在于神经元的细胞质中。任何形式的神经元损伤都会导致 NfL 释放到脑脊液和血浆中，这很容易测量
vmix，一种创新的基于AAV的RNA干扰平台
缩写：AAV：腺相关病毒； ALS：肌萎缩性侧索硬化；方差分析：方差分析； ATXN2：ataxin-2; CD：编码序列； EC 50：最大有效浓度的一半； mRNA：Messenger RNA； mirna：microRNA； MOI：感染的多样性； NS：不重要； PAS：聚腺苷酸化过程； RT-QPCR：逆转录 - 定量聚合酶链反应； SD：标准偏差； SOD1：超氧化物歧化酶1； UTR：未翻译的区域； VG/DG：病毒基因组/二倍体基因组； WT：野生型。致谢和披露：这项研究由Aviadobio Ltd. RJ，ZW，DO，AG，LR，YB，JF，CA，CA，AA，PH，SC，PC，PC，CM，JI，JI，CS，CS，CS，DYL和YBL是Aviadobio Ltd. OB的雇员和股东。rj，CS，dyl和ybl在与VMIX相关的专利中命名
利用 CRISPR/Cas9 介导的基因校正来理解 ALS
摘要：肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种由脊髓和脑干运动神经元死亡引起的神经退行性疾病。ALS 具有多样的遗传来源；至少有 20 个基因已被证明与 ALS 有关。大多数家族性和散发性 ALS 病例是由 SOD1 、 C9orf72 、 FUS 和 TARDBP 基因变异引起的。使用成簇的规律间隔短回文重复序列/CRISPR 相关系统 9 (CRISPR/Cas9) 进行基因组编辑可以深入了解 ALS 的潜在遗传学和病理生理学。通过纠正动物模型和患者来源的诱导多能干细胞 (iPSC) 中与 ALS 相关的常见突变，CRISPR/Cas9 已被用于验证 ALS 相关突变的影响并观察患者来源和基因校正的 iPSC 之间的表型差异。该技术还用于创建突变以研究 ALS 的病理生理学。在这里，我们回顾了最近使用 CRISPR/Cas9 了解 ALS 遗传基础的研究。
洞察癌症中神经生物标志物失调
摘要：神经退行性疾病（NDS）与癌症之间的联系对生物医学研究产生了更大的兴趣，数十年的全球研究研究了癌症中神经退行性生物标志物，以更好地了解可能的联系。tau，淀粉样蛋白β，α-突触核蛋白，SOD1，TDP-43和其他与神经系统疾病相关的蛋白质也已在各种类型的固体和恶性肿瘤中鉴定出来，这表明潜在的病理学过程有潜在的重叠。在这篇综述中，我们旨在概述这些蛋白质在癌症中的作用的当前证据，特别研究了它们对细胞增殖，凋亡，化学抗性和肿瘤进展的影响。此外，我们讨论了这种互连的诊断和治疗意义，强调了进一步研究的重要性，以完全理解这些蛋白质在肿瘤中的临床意义。最后，我们探讨了针对这些蛋白质开发新目标抗癌疗法的挑战和机遇，从而提供了有关如何在肿瘤学研究中融合NDS知识的见解。
基因组医学时代在肌萎缩性外侧的崛起...
大约10％的ALS病例与ALS的家族历史有关（家族性ALS [fals]）。剩下的90％的没有已知的ALS家族史的病例称为零星ALS（SALS）。3,4使用广泛的测序策略的最新研究表明，在20％以上的SALS病例中可以发现ALS的潜在遗传原因，5例导致较新的命名法，例如遗传ALS和Nongenetic ALS，以区分2个亚组。随着过去十年中ALS基因的发现增加，遗传与非遗传ALS的比例正在不断变化。欧洲人口中ALS的5个最常见的单基因原因包括C9orf72中的六核苷酸重复膨胀（[[[染色体9开放式阅读框架72] 4％至7％的ALS病例）； SOD1的功能序列变化（[超级氧化物歧化酶1] 2％的ALS病例）； TARDBP（TARBP结合蛋白43），FUS（融合在SAR昏迷中）和TBK1（储罐结合激酶1）的序列变化，每个ALS病例中占1％或更少。1,4
一种光遗传学细胞疗法，可在肌萎缩性侧索硬化症的攻击性小鼠模型中恢复对靶肌肉的控制
神经肌肉连接（NMJS）的抽象分解是肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的早期病理标志，它阻止了神经肌肉传播，导致肌肉无力，麻痹，最终导致早死亡。目前，尚无疗法可以防止ALS中进行性运动神经元变性，肌肉神经或瘫痪。在这里，我们报告了开发光遗传学的神经替代策略的重要进展，该策略可以有效地恢复ALS的侵略性SOD1 G93A小鼠模型中严重影响的骨骼肌的神经支配，从而提供了一种界面，从而可以选择使用光刺激来选择靶向肌肉的功能。我们还确定了一种特定的方法来赋予同种异体替代运动神经元的完整生存。此外，我们证明了光学刺激训练范式可以防止重新染色的肌肉纤维萎缩，并导致光学诱发的收缩力增加十倍。在一起，这些进步为可以使所有ALS患者受益的辅助疗法铺平了道路。
肿瘤内微生物群落的特征反映了肺腺癌的发展
一些研究表明，某些mRNA分子与LUAD患者的进展有关（Chen等，2019）。Dong等。 （2021）发现，在肺癌患者中ZLC5被上调，其高表达预测了较短的总生存期（P = 0.007），并且作为肺癌的独立预后标记，HR = 2.892； 95％（Yang等，2021）CI：1.297–6.449; p = 0.009;张等。 （2019）发现，九个mRNA基因（HMMR，B4GALT1，SLC16A3，ANGPTL4，EXT1，GPC1，RBCK1，SOD1和AGRN）与肺癌患者的总生存率有关。 通过多元COX回归分析，九个基因特征的预后能力高于临床信息。 Xin等。 （2019）发现，肺癌患者中COX-2，CPLA2，COX-1，MPGES，PGE2和PGI2的mRNA水平明显高于健康人的MRNA，尤其是在MPGES和PGI2高表达的患者中。 5年生存率低于低表达MPGE和PGI2的患者，并且对于肺癌的预后具有统计学意义。 尽管一些研究已经确定了一些用于预测肺癌的分子标记，但由于单个OMICS缺乏信息，仍然很难实现高精度预测（Shi等，2022）。 同时，对患者组织微生物组状态的相关研究和预测评估仍然存在。Dong等。（2021）发现，在肺癌患者中ZLC5被上调，其高表达预测了较短的总生存期（P = 0.007），并且作为肺癌的独立预后标记，HR = 2.892； 95％（Yang等，2021）CI：1.297–6.449; p = 0.009;张等。（2019）发现，九个mRNA基因（HMMR，B4GALT1，SLC16A3，ANGPTL4，EXT1，GPC1，RBCK1，SOD1和AGRN）与肺癌患者的总生存率有关。通过多元COX回归分析，九个基因特征的预后能力高于临床信息。 Xin等。（2019）发现，肺癌患者中COX-2，CPLA2，COX-1，MPGES，PGE2和PGI2的mRNA水平明显高于健康人的MRNA，尤其是在MPGES和PGI2高表达的患者中。5年生存率低于低表达MPGE和PGI2的患者，并且对于肺癌的预后具有统计学意义。尽管一些研究已经确定了一些用于预测肺癌的分子标记，但由于单个OMICS缺乏信息，仍然很难实现高精度预测（Shi等，2022）。同时，对患者组织微生物组状态的相关研究和预测评估仍然存在。