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酶在疾病机制中的作用，特别是在神经变性中酶在疾病机制中的作用，特别是在神经变性中
氧化应激和酶功能障碍氧化应激在神经退行性疾病的发病机理中起重要作用，并且几种酶参与了反应性氧（ROS）的产生和消除。在帕金森氏症等疾病中，线粒体功能障碍导致ROS的产生增加，这会对蛋白质，脂质和DNA造成氧化损害。酶，例如超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶是负责排毒ROS的，但是这些酶的突变或功能障碍会导致氧化应激和神经元死亡的增加。在ALS中，SOD1基因与SOD1的相关，SOD1中的突变导致有毒自由基的产生，从而导致运动神经元变性。在阿尔茨海默氏病中，存在淀粉样蛋白β斑块会加剧氧化应激，淀粉样蛋白斑块可以与铜和铁等金属离子相互作用，产生ROS。调节金属稳态的酶，例如金属霉素，也可能在神经退行性疾病中破坏，加剧氧化损伤。
简化的CRISPR工作流程引入突变并产生用于建模肌萎缩性横向硬化症ERIC DENEAULT 1，MATHILD
1 1，麦吉尔大学，麦吉尔大学，麦克吉尔大学，蒙特利尔，QC加拿大QC H3A 2B4 *通讯作者：thomas.durcan@mcgill.ca摘要肌营养性侧面硬化症（ALS）代表着一种复杂的神经变性疾病，具有重要的属性症状。 迄今为止，遗传病因和驱动该疾病的潜在分子机制均尚未了解，尽管近年来，许多研究突出了许多ALS的遗传突变。 这些突变指出了可能在ALS中可能影响的潜在途径，具有产生人类神经元的能力和包含这些突变的其他疾病相关细胞的能力，如果出现新疗法，则变得更加关键。 随着诱导多能干细胞（IPSC）的出现，并定期间隔短的短文重复序列（CRISPR）基因编辑场为我们提供了在IPSC基因组中引入或纠正特定位点的特定突变的工具，从而模拟了风险突变的特定贡献。 在这项研究中，我们描述了一种将突变引入控制线或纠正突变的快速有效方法，从具有给定突变的患者衍生的IPSC产生了ISEGENIC控制线。 引入的突变是将G93A突变分成SOD1或H517Q中的FUS，而校正的突变是SOD1中I114T的患者IPSC线。 通过IPSCS和CRISPR编辑的组合，此处生成的细胞将提供对ALS中神经元变性的分子机制的基本见解。1，麦吉尔大学，麦吉尔大学，麦克吉尔大学，蒙特利尔，QC加拿大QC H3A 2B4 *通讯作者：thomas.durcan@mcgill.ca摘要肌营养性侧面硬化症（ALS）代表着一种复杂的神经变性疾病，具有重要的属性症状。迄今为止，遗传病因和驱动该疾病的潜在分子机制均尚未了解，尽管近年来，许多研究突出了许多ALS的遗传突变。这些突变指出了可能在ALS中可能影响的潜在途径，具有产生人类神经元的能力和包含这些突变的其他疾病相关细胞的能力，如果出现新疗法，则变得更加关键。随着诱导多能干细胞（IPSC）的出现，并定期间隔短的短文重复序列（CRISPR）基因编辑场为我们提供了在IPSC基因组中引入或纠正特定位点的特定突变的工具，从而模拟了风险突变的特定贡献。在这项研究中，我们描述了一种将突变引入控制线或纠正突变的快速有效方法，从具有给定突变的患者衍生的IPSC产生了ISEGENIC控制线。引入的突变是将G93A突变分成SOD1或H517Q中的FUS，而校正的突变是SOD1中I114T的患者IPSC线。通过IPSCS和CRISPR编辑的组合，此处生成的细胞将提供对ALS中神经元变性的分子机制的基本见解。小分子和生长因子的组合被用来指导编辑的细胞逐步分化为运动神经元，以证明可以为下游应用生成相关的疾病细胞。关键字：CRISPR，ISEGONIC IPSC，ALS，SOD1 -I114T，SOD1 -G93A，FUS -H517Q
降低了引起肌萎缩性横向硬化症的基因变异的渗透率
抽象的背景肌萎缩性横向硬化症在病因和遗传学上与额颞痴呆症重叠，并以家族性和明显零星的形式发生。最常见的基因是C9orf72，SOD1，TARDBP和FUS。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。 目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。 使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。 来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。 C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。这些基因中引起疾病的变异的外观是不完整的，但在人群水平上尚未得到很好的研究。目的我们试图确定通常导致肌萎缩性横向硬化症的基因中病原和可能致病性变异的种群水平的外观。使用肌萎缩性侧面硬化症和额颞痴呆的流行病学数据用于计算人口水平下每个基因的预期引起疾病的变体的预期频率。来自GNOMAD和CLINVAR数据库的变体数据用于确定观察到的引起疾病的变体数量，并估计每个基因的种群水平的渗透率。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。 发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。 结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。 这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。C9orf72的数据是从已发表的文献中获得的。发现肌萎缩性外侧硬化症或额颞痴呆的最大种群渗透率为C9ORF72（95％CI（20.9至53.2）），SOD1为54％，SOD1为54％（95％CI（95％CI）（95％CI（32.7至88.6），tardbp（38％），tardbp（95％CI）（95％CI（95％）（21 fo to y（21）。 （95％CI（13.0至28.4））。结论肌萎缩性侧索硬化病疾病基因的种群水平渗透性降低。这一发现对受影响个人及其未受影响的亲戚的基因检测和咨询具有影响。
肌萎缩性侧向硬化症的药物发现和发育的指导原则
•缺乏实施现有指南（7）（8）•对SOD1动物模型的历史依赖（非TDP-43病理学）•模型模拟ALS病理学的有限方面，并且缺乏人类的生物学环境（例如tdp-43对隐秘外显子剪接的调节）•强调生存作为终点，尤其是在SOD1小鼠中，没有可靠的“零星”疾病的可信模型•没有可靠的大型动物模型（与CSF生物标志物，PK和其他参数之间的范围相关），以及在实验室之间进行独立的模型•跨越•跨越型模型。与临床前模型中的功效相关•未能将动物模型的发现与人类数据（遗传学，组织，流体样品）保持一致•缺乏有效的PK/PD来告知人类的剂量实验医学
主题：鞘内注射的Tofersen（Qalsody）
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种使皮质，脑干和脊髓运动神经元变性以及在某些情况下是额颞皮质神经元的变性引起的使人衰弱的疾病。神经变性导致进行性肌肉无力，肌肉痉挛，构音障碍，吞咽困难，认知和行为障碍以及其他运动症状。ALS的确切病因尚不清楚，但可能是由于多种遗传（例如C9orf72，TardBP，SOD1，FUS基因）和环境因素引起的。超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变影响约2％的ALS病例，这相当于美国约500例。发作通常发生在50至75岁时，男性的报告比女性更频繁，终身风险分别为0.29％和0.25％。不幸的是，预后较差，中位生存期为2至4年，呼吸不足是最常见的死亡原因。
神经退行性中的药物重新定位 - 粘纤维酚
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是成人最常见的运动神经元疾病。虽然它主要以上和下运动神经元死亡为特征，但疾病进展中涉及大量代谢成分。三分之二的ALS患者具有与症状严重程度相关的代谢改变。与其他神经退行性疾病一样，糖磷脂（一类复杂脂质）的代谢强烈失调。因此，我们假设该途径构成了治疗方法的有趣途径。我们已经表明，在ALS的SOD1 G86R小鼠模型的脊髓中，葡萄糖酰胺降解酶，葡萄糖脑苷酶（GBA）2异常增加。Ambro X OL是一种抑制GBA2的伴侣分子，已被证明通过减慢SOD1 G86R小鼠的疾病发展而具有有益作用。目前用于帕金森氏病和高彻氏病的临床试验中，Ambro X OL可以被视为ALS的有希望的治疗方法。
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5 Van Zundert B. Neurosci Lett 2017; 636：32-9; 6 Bravo-Hernandez M. Nat Med 2020; 26：118–30。 缩写：ALS：肌萎缩性侧硬化；方差分析：方差分析； ATXN2：ataxin-2; BP：基对； FTD：额颞痴呆； IGV：综合基因组学观众； mRNA：Messenger RNA； mirna：microRNA； PBS：磷酸盐缓冲盐水； NT：核苷酸； NS：不重要； SD：标准偏差； SOD1：超氧化物歧化酶1； WT：野生类型的致谢和披露：这项研究由Aviadobio Ltd. CA，RE，AU，AG，AG，DO，LO，LO，ZW，YB，AA，AA，PH，SC，PC，PC，CM，RJ，JI，JI，JI和CS是Aviadobio Ltd.的员工和股东Aviadobio Ltd.是Aviadobio Ltd.的雇员。 根据国际医学杂志编辑委员会（ICMJE）的建议，作者符合作者身份标准。 医学写作和社论支持由英国Costello Medical的David Morgan和Oliver Palmer，BSC（荣誉），并由Aviadobio Ltd. RJ资助。 CA已从伦敦大学学院和惠康信托基金会获得赠款/合同。5 Van Zundert B. Neurosci Lett 2017; 636：32-9; 6 Bravo-Hernandez M. Nat Med 2020; 26：118–30。缩写：ALS：肌萎缩性侧硬化；方差分析：方差分析； ATXN2：ataxin-2; BP：基对； FTD：额颞痴呆； IGV：综合基因组学观众； mRNA：Messenger RNA； mirna：microRNA； PBS：磷酸盐缓冲盐水； NT：核苷酸； NS：不重要； SD：标准偏差； SOD1：超氧化物歧化酶1； WT：野生类型的致谢和披露：这项研究由Aviadobio Ltd. CA，RE，AU，AG，AG，DO，LO，LO，ZW，YB，AA，AA，PH，SC，PC，PC，CM，RJ，JI，JI，JI和CS是Aviadobio Ltd.的员工和股东Aviadobio Ltd.是Aviadobio Ltd.的雇员。根据国际医学杂志编辑委员会（ICMJE）的建议，作者符合作者身份标准。医学写作和社论支持由英国Costello Medical的David Morgan和Oliver Palmer，BSC（荣誉），并由Aviadobio Ltd. RJ资助。CA已从伦敦大学学院和惠康信托基金会获得赠款/合同。
推进 ALS 药物开发的合作路线图
正在研发的后期疗法之一是 Amylyx Pharmaceuticals 的 AMX0035，这是一种联合疗法，旨在最大限度地减少与 ALS 细胞死亡相关的细胞机制。2020 年 9 月下旬，一项名为 CENTAUR 的 2/3 期试验的结果公布。9 试验表明，与安慰剂组相比，治疗组患者的病情进展有轻微但统计学上显着的下降，这是通过 ALS 功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) 来衡量的，该测试用于测量患者随时间的身体功能。FDA 表示有兴趣在考虑批准该药物之前收到 3 期试验的数据。Amylyx 计划于 2021 年中期开始一项全球 3 期试验，参与者将来自欧洲和美国。Amylyx 还在寻求加拿大和欧盟对该药物的批准。10,11 i Biogen 的 tofersen (BIIB067) 就是正在开发的后期基因导向疗法的一个例子。针对一种特定基因（SOD1，12-20% 的遗传性 ALS 病例由该基因引起）突变的治疗研究已显示出早期前景。Tofersen 专门针对这种遗传性 ALS（SOD1-ALS）。目前，该候选药物正处于 3 期临床试验阶段，并于 2021 年夏季开始为已确诊 SOD1 突变的参与者提供扩大使用计划。12,13
1。基因治疗/药物输送项目
治疗MND的主要障碍是血脑屏障，这是血液和大脑之间的保护性衬里，可防止大多数药物进入大脑。该项目的研究人员正在开发一种克服这一障碍的方法，以便针对SOD1 MND的新的，令人兴奋的遗传药物，可以有效地到达大脑中的运动神经元。他们的开创性方法是将遗传药物连接到允许其通过血脑屏障转移并促进运动神经元健康的分子。