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AAV-IKV介导的Decorin的表达抑制了青光眼的鼠模型和非人类灵长类动物的鼠模型和AAV-IKV转导模型
主要的开角青光眼（POAG）和婴儿芳香青光眼（IAG）分别是成人和婴儿视力丧失的重要贡献者。这两种指示都与小梁网（TM）的纤维化有关，该小梁网（TM）减弱了幽默流出，眼内压（IOP）和视网膜神经节细胞（RGC）死亡。转化生长因子β2（TGFβ2）与POAG和IAG中的间充质转变（EMT）有关。TGFβ2的主要调节剂是Decorin，这是一种蛋白聚糖，其表达在青光眼患者中的表达降低。在这项研究中，我们证明了使用腺相关病毒（AAV）载体AAV-IKV的鼠前腔高度感染，包括睫状体，角膜基质，TM和角膜神经。表达组成性活跃的TGFβ2（AAV-IKV-TGFβ2CS）的AAV-IKV导致小鼠中TM的纤维化，随后IOP和RGC死亡增加了TM的纤维化，对POAG和IAG的病理学特征进行了建模。从AAV-IKV载体（AAV-IKV-DECORIN）中表达了人类装饰蛋白，使AAV-IKV-TGFβ2CS注射的小鼠在AAV-IKV-TGFβ2CS中减弱了纤维化，IOP和RGC死亡，这表明AAV-IKV-DECORIN可能会分别用作POAG和IAG的治疗。最后，非人类灵长类动物中AAV-IKV-GFP载体的腔内注射导致角膜中GFP的表达而没有任何可见的毒性。
交联的肌动蛋白网络（氏族）会影响转基因转化和原代人小梁网络中的刚度和/或活性动力学
小梁网（TM）细胞中的交联肌动蛋白网络（氏族）可能通过改变TM细胞功能和刚度来增加IOP。但是，缺乏直接证据。在这里，我们开发了转化的TM细胞，形成自发荧光标记的氏族。通过将转化的青光眼TM（GTM3）细胞与柔抗脱反应-EGFP-BLASTR慢病毒载体载体并用BlastCidin选择，构建了稳定的细胞。使用原子力显微镜研究了GTM3-氟法中GFP细胞的刚度。还测量了用/不含地塞米松/TGFβ2处理的原代人TM细胞中氏族的弹性模量，以验证在GTM3-氟法中GFP细胞中的发现。对用1μM拉氏蛋白B或Phrodo Bioparticle处理的GTM3-氟法中的活细胞成像分别确定肌动蛋白稳定性和吞噬作用。GTM3-脱反性GFP细胞形成自发氏族，而无需诱导TGFβ2或地塞米松。与没有氏族的细胞相比，含有细胞的氏族显示出升高的细胞刚度，对latrunculin b诱导的肌动蛋白去聚合的抗性以及造成的吞噬作用。用来塞米松或TGFβ2诱导的氏族的原代人TM细胞也被僵硬，吞噬细胞较少。GTM3- LIFEACT-GFP细胞是研究TM中氏族的机械生物学和病理学的新工具。这些细胞的初始表征表明，氏族至少有助于TM细胞的一些青光眼表型。
密码子
抽象背景：黑色素瘤是皮肤癌最具侵略性的形式。黑色素瘤干细胞（MSC）是黑色素瘤侵袭和转移的驱动力之一。因此，探索维持MSC茎的机制非常重要。在这项研究中，表征了从A375细胞系衍生的CD147阳性（CD147+）MSC。方法：从A375细胞中对侧种群（SP）和非SP细胞进行分选。进行了定量的实时聚合酶链反应和蛋白质印迹分析，以确定SP和非SP细胞中CD147的表达。随后，从SP细胞中分离出CD147+和CD147阴性（CD147-）细胞。通过球体形成，伤口 - 修复和Transwell分析，可以鉴定出CD147 +/-抗原呈现细胞的干细胞特征和转移潜力。Western印迹分析，以评估反式形成生长因子-BETA1（TGFβ1）和神经源性基因座缺口同源蛋白1（Notch1）信号通路的蛋白质水平。异种移植肿瘤实验，以研究体内CD147+细胞的肿瘤基因能力。结果：CD147在A375细胞系的SP细胞中高度表达。CD147+细胞在体外具有更强的球体形成，迁移和侵袭的能力。CD147+细胞中TGFβ1，Notch1，Jagged1和Hes1的蛋白质水平高于CD147-细胞。此外，CD147+细胞在体内显示出更强的致瘤和转移性潜力。©2024密码子出版物。由密码子出版。结论：A375细胞系的SP细胞表达了高水平的CD147，而CD147+ SP细胞POS具有更强的茎样特征和运动性，这与TGFβ和Notch途径的激活有关。
通过联合疗法优化癌症免疫疗法：化学免疫疗法、淋巴细胞清除和精准医疗的进展
类型 常见ICI类型 支持项目 ICI-ICI nivolumab ipilimumab ICI-ACT nivolumab Car-T/TIL ICI-化疗 nivolumab化疗 ICI 抗血管生成 nivolumab 抗血管生成治疗 ICI-疫苗 nivolumab HPV16特异性肽疫苗 ICI-放疗 nivolumab 电离辐射 ICI-TME nivolumab靶向TGFβ ICI-细胞因子 nivolumab IL2/IFN-γ
癌症干细胞和与肿瘤相关的巨噬细胞作为肿瘤进展的伴侣：串扰和晚期生物信息学工具的机制，以剖析其表型和相互作用
癌症干细胞（CSC）是肿瘤质量中的一个小子集，这显着促进了癌症的进展，通过各种致癌途径的失调，促进肿瘤生长，化学抗性和转移形成。CSC的侵略性行为由几种细胞内信号通路，例如Wnt，NF-KAPPA-B，Notch，HydgeHog，Jak-Stat，Pi3K/Akt1/MTOR，TGF/TGF/TGF/SMAD，PPAR，PPAR，PPAR和MAPK激酶，以及诸如外胞外小叶等信号，以及诸如外胞外叶子，以及分类的cy虫，以及分类的分解。趋化因子，促血管生成和生长因子，最终调节CSC表型。在这种情况下，肿瘤微环境（TME）是建立允许性肿瘤生态位的关键参与者，其中CSC与各种免疫细胞进行复杂的通信。“致癌”免疫细胞主要由B和T淋巴细胞，NK细胞和树突状细胞表示。在免疫细胞中，巨噬细胞由于其不同的亚群而表现出更塑性和适应性的表型，其特征在于免疫抑制和炎症表型。Speci fi cally, tumor-associated macrophages (TAMs) create an immunosuppressive milieu through the production of a plethora of paracrine factors (IL-6, IL-12, TNF-alpha, TGF-beta, CCL1, CCL18) promoting the acquisition by CSCs of a stem-like, invasive and metastatic phenotype.tams已经证明了通过直接配体/受体（例如CD90/CD11b，Lsectin/btn3a3，epha4/ephrin）相互作用与CSC进行通信的能力。另一方面，CSC表现出其影响免疫细胞的能力，创造了有利的微环境，以实现癌症的进展。如今，有趣的是，CSC和TME的双向影响会导致表观遗传重编程，从而维持恶性转化。
TGF-β信号通路在糖尿病性视网膜病的发展中
15。Grigsby J，Betts B，Vidro-Kotchan E，Culbert R，Tsin A.丙烯醛在糖尿病性视网膜病中的可能作用：视网膜色素上皮细胞在高血糖中的VEGF/TGFβ信号传导途径的参与。当前的眼睛研究[Internet]。2012年11月1日[引用2023年12月5日]。;可从：https：//www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/02713683.2012.713152
面对VEGF和细胞因子
摘要：抗血管内皮生长因子（VEGF）为具有视力威胁性疾病（例如糖尿病性视网膜病）（DR）提供的治疗益处证明了VEGF在此AFPRICTICTIC中的重要作用。细胞因子可以在DR的患者的玻璃体中升高，促进视网膜血管泄漏，也可能导致病理学，尤其是在那些抗VEGF的患者中没有足够的好处。在这项使用原发性人视网膜内皮细胞的体外研究中，我们将抗VEGF与（转化生长因子β）TGFβ受体抑制剂RepSOX（RS）进行了比较，以在面对VEGF，细胞因子和两者结合的情况下执行屏障功能。rs优于抗VEGF，因为它可以防止响应VEGF，细胞因子及其组合的渗透性，而抗VEGF仅对VEGF有效。RS的抑制作用与抑制激动剂诱导的孔形成和粘附连接的混乱有关。rs介导的TGFβ途径的抑制作用和Claudin-5的表达增加没有充分解释RS如何稳定内皮细胞屏障。最后，RS不仅可以防止屏障松弛，而且分别完全或部分地倾斜了一个屏障，分别是肿瘤坏死因子α（TNFα）或VEGF。这些研究表明，RS在面对细胞因子和VEGF的情况下稳定了内皮屏障，从而将RS视为一种治疗性，具有克服由多种激动剂驱动的渗透率，这些激动剂在DR的病理中起着作用。
小分子抑制剂和生长因子共轭与丝质素衍生的生物学
摘要：表型稳定的软骨移植物的植入可以代表修复骨关节炎（OA）软骨病变的可行方法。在本研究中，我们研究了调节骨形态发生蛋白（BMP），转化生长因子β（TGFβ）和人介素1（IL-1）信号级联对人骨骨髓基质细胞（HBMSC）中的效果 - 包含的丝绸丝绸纤维蛋白胶质素胶质素（Sf-Gelatin（Sf-Gelatin（Sf-Gelatin））。选定的小分子LDN193189，TGFβ3和IL1受体拮抗剂（IL1RA）与SF-G生物材料共轭，以确保持续释放，增加生物利用度和可打印性，并由ATR-FTIR，释放Kinetics和Hapre-Ftair，Kinetics和Hapor-fterirics确认。在OA诱导培养基中孵育具有软骨分化的HBMSC的3D生物打印构建体14天，并通过详细的QPCR，免疫荧光和生化分析进行评估。尽管供体之间的观察结果存在很大的异质性，但IL1RA分子说明了增强关节软骨成分表达的最高效率，从而减少了肥厚型标记物（由Genemania工具重新验证）的表达，并降低了HBMSCS的炎症分子的产生。因此，这项研究表明了一种新的策略，可以开发一种化学装饰，可打印和仿生的SF-G生物互联，以产生透明的软骨移植物，可抵抗获得OA性状，可用于治疗退化的软骨病变。关键字：骨关节炎，信号通路，软骨发生，丝质纤维素明胶生物学，3D生物打印，软骨细胞肥大
E3泛素连接酶ASB8促进selinexor诱导的蛋白酶体降解XPO1
Selinexor (KPT-330) 是一种具有强效抗癌活性的 Exportin-1 (XPO1, CRM1) 小分子抑制剂，最近已获得 FDA 批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，目前正在对许多其他适应症进行临床研究。由于 selinexor 与其他药物（尤其是硼替佐米和地塞米松）联合使用时经常表现出协同作用，因此采用更全面的方法来发现新的有益相互作用将具有重要价值。此外，对患者进行分层、个性化治疗和改善临床结果需要更好地了解药物反应背后的遗传脆弱性和耐药机制。在这里，我们使用 CRISPR-Cas9 功能丧失化学遗传学筛选来识别慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和 DLBCL 细胞系中 selinexor 与药物基因的相互作用。我们发现 TGF β -SMAD4 通路是多发性骨髓瘤细胞对 selinexor 耐药的重要介质。此外，该通路活性较高与接受 selinexor 治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期延长相关，这表明 TGF β -SMAD4 通路是预测治疗结果的潜在生物标志物。此外，我们还发现 ASB8（锚蛋白重复序列和 SOCS 盒含 8）是所有测试癌症类型中 selinexor 敏感性的共同调节剂，ASB8 敲除和过表达都会导致 selinexor 过敏。从机制上讲，我们表明 ASB8 促进了 selinexor 诱导的蛋白酶体降解 XPO1。这项研究深入了解了影响 selinexor 治疗反应的遗传因素，并可以支持预测性生物标志物和新药物组合的开发。
actriia-fc重新平衡激活素/GDF与肺动脉高压中的BMP信号传导
人类遗传学，生物标志物和动物研究暗示骨形态发生蛋白（BMP）信号传导和不良适应性转化生长因子 - （TGF）信号传导是肺动脉高压剂（PAH）的驱动因素。尽管与BMP/TGF共享共同的受体和效应子，但PAH中活化素和生长与分化因子（GDF）的功能的定义不太明确。在人类的肺部病变中发现了GDF8，GDF11和激活素A的表达增加，患有PAH和肺动脉高压的实验啮齿动物模型（PH）。actriia-fc是一种有效的GDF8/11和活化素配体陷阱，用于测试这些配体在pH的动物和细胞模型中的作用。通过阻断血管细胞中的GDF8/11-和激活素介导的SMAD2/3激活，Actriia-FC减弱了肺动脉平滑肌细胞的增殖和肺微血管内皮细胞。在几种pH实验模型中，预防性施用Actriia-fc显着改善了血液动力学，右心室（RV）肥大，RV功能和小动脉重塑。在血管增生模型中建立血液动力学严重的pH值后，Actriia-FC在减弱pH和小动脉重塑时比血管舒张剂更有效。Actriia-Fc的有效抗杀菌作用与抑制SMAD2/3激活和下游转录活性，抑制增殖以及血管壁中凋亡的增强有关。actriia-FC揭示了GDF8，GDF11和激活素作为肺血管疾病的驱动因素的出乎意料的重要作用，并且代表了PAH中SMAD1/5/9和SMAD2/3信号之间平衡的治疗策略。