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感染和肺血管疾病财团
缩写：ABPA，过敏性支气管肺曲霉病； ACE -2，血管紧张素转化酶2； BMPR2，骨形态发生蛋白受体2； Covid -19，2019年冠状病毒病; ECPC，内皮菌落形成细胞；内皮，内皮 - 间充质转变； EPC，内皮祖细胞；电动汽车，细胞外囊泡； HSC，造血祖细胞； IL -1β，白介素-1β; IL -6，白介素-6; IPVDC，感染和肺血管疾病财团； MAPK，有丝分裂原活化的蛋白激酶； MMP -9，基质金属蛋白酶-9； MPAP，平均肺动脉压； PA，肺动脉； PAH，肺动脉高压； pH，肺动脉高压； PVD，肺血管疾病； SARS -COV -2，严重的急性呼吸综合征冠状病毒2； SCH，血吸虫病； SCHHSD，血吸虫病 - 相关的严重前门肝纤维化； Scrnaseq，单细胞RNA测序； TGF -β，转化生长因子 - β。
组蛋白去乙酰化酶 3 翻译后修饰对新生内膜增生中内皮-间质转化的调节
内皮细胞-间质细胞转化（EndMT）是内皮细胞失去其特异性标志物并获得间质细胞或肌成纤维细胞表型的过程（1,2）。包括我们之前的研究在内的许多研究已证实血管平滑肌细胞（VSMC）在内膜增生过程中起着关键作用（3-5）。新兴研究证明了EndMT在内膜增生中的重要性，内皮来源的VSMC也通过EndMT促进内膜增生（6,7）。有报道称，在生物力学应激诱导的病理性血管重塑中，内皮来源的细胞通过转化生长因子（TGF）-β信号通路介导的EndMT参与内膜病变的形成（6）。已经证明TGF-β 1作用于动脉壁的平滑肌细胞（SMC），加速内膜生长（8,9）。此外，血管炎症和新内膜增生密切相关（10）。炎症细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF)-α 增强 TGF-β 依赖性
设计合成的抑制性 T 细胞来执行局部靶向免疫保护程序
结果：我们通过设计传统 CD4 + T 细胞和合成 Notch (synNotch) 调节回路来设计合成抑制性 T 细胞，以驱动抗原诱导的定制抗炎有效载荷的产生。通过探索多种多药物抑制程序库，我们发现最有效的阻断细胞毒性 CD4 + 和 CD8 + T 细胞活性的合成抑制性 T 细胞结合了抗炎因子[例如白细胞介素 10 (IL-10)、转化生长因子 - b 1 (TGF b 1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1)] 和促炎细胞因子库（例如 IL-2 受体亚基 CD25），模仿调节性 T 细胞的整体进化设计。诱导 CD25 的抑制程序会同时驱动 IL-2 消耗和抑制性 T 细胞的优先扩增，从而形成一个正反馈回路，进一步增加局部抗炎有效载荷的产生。
内元定位：经验教训和仍然存在的问题
摘要：大约30年前，内尾被确定为转化的生长因子（TGF） - β共受体，在发育生物学和肿瘤血管生成中具有至关重要的作用。其在肿瘤血管上有选择性地表达及其与癌症患者生存不良的相关性，导致探索内尾作为癌症的治疗靶点。The endoglin neutralizing antibody TRC105 (Carotuximab ® , Tracon Pharmaceuticals (San Diego, CA, USA) was subsequently tested in a wide variety of preclinical cancer models before being tested in phase I-III clinical studies in cancer patients as both a monotherapy and in combination with other chemotherapeutic and anti-angiogenic therapies.这些研究的综合数据揭示了对内形肽在血管生成中的作用及其在肿瘤微环境中其他细胞中的表达和功能作用的新见解。在这篇综述中，我们将总结TRC105的临床前工作，临床试验和生物标志物研究，并探讨这些研究使我们能够学习的内容以及哪些问题仍未解决。
表皮生长因子受体
磅影响它以及对相关影响的评估需要定期进行全身分析，以便选择最有前途的研究方向和Devel OP Neppe Novel Pharmaceuticals。是一种整体表面受体，EGFR介导了整个调节信号家族的外部信号传导，其中大多数是表皮生长因子（EGF）和转化生长因子alpha（TGFα）[1]。这种细胞外信号分子与EGFR的相互作用会导致几种活化的细胞内级联反应，例如Ras/Mapk（ERK），PI3K/AKT/MTOR和JAK/STAT，从而促进增殖，凋亡抑制作用和细胞存活[2，3]。EGFR参与致癌作用，以及将其用作治疗肿瘤疾病的靶标的可能性引起了特别关注。 eGFR激活代表了导致上皮间质转变的因素之一，导致癌症干细胞表型的出现[4]。 该基因的突变及其上调的表达通常解释了恶性肿瘤的出现和进展[5]。EGFR参与致癌作用，以及将其用作治疗肿瘤疾病的靶标的可能性引起了特别关注。eGFR激活代表了导致上皮间质转变的因素之一，导致癌症干细胞表型的出现[4]。该基因的突变及其上调的表达通常解释了恶性肿瘤的出现和进展[5]。
流体剪切应力刺激 ATP 释放，而不调节肾内髓集合管中的嘌呤基因表达
缩写：ADPKD，常染色体显性多囊肾病；BB-FCF，亮蓝-FCF；CCD，皮质集合管；COX-2，环氧合酶-2；CX30，连接蛋白-30；CX30.3，连接蛋白-30.3；CX37，连接蛋白-37；DCPIB，4-(2-丁基-6,7-二氯-2-环戊基-茚满-1-酮-5-基)氧代丁酸；DCT，远曲小管；DTT，二硫苏糖醇；ENaC，上皮钠通道；GFR，肾小球滤过率；Gjb4 -/-，Gjb4 敲除；IMCD，内髓集合管；LRRC8，含 8 个富亮氨酸重复序列；Na +，钠；PBS，磷酸盐缓冲溶液； PC1，多囊蛋白-1；PC2，多囊蛋白-2；Pkd1 -/-，Pkd1 敲除；SDS，十二烷基硫酸钠；sgRNA，单向导 RNA；TBS，三羟甲基氨基甲烷缓冲溶液；TGF，管球反馈；UDP，尿苷二磷酸；VNUT，囊泡核苷酸转运蛋白；VRAC，容量调节阴离子通道；WT，野生型。
免疫调节增强 HPV 治疗疫苗的功效
摘要背景虽然预防性人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗肯定会降低 HPV 相关癌症的发病率，但这些恶性肿瘤仍然是一个主要的健康问题。PDS0101 是一种基于脂质体的 HPV 治疗性疫苗，由免疫激活阳离子脂质 R-DOTAP 和 HLA 不受限制的 HPV16 肽组成，在 I 期研究中已显示出体内 CD8+ T 细胞诱导和安全性。在本报告中，我们使用了 PDS0101 疫苗和两种免疫调节剂，这两种免疫调节剂之前已在临床前研究中被鉴定，目前正在进行 II 期临床试验。 Bintrafusp alfa (M7824) 是同类首创的双功能融合蛋白，由转化生长因子 β 受体 II 型 (TGF β RII) 的胞外结构域与阻断程序性细胞死亡蛋白 1 配体 (PDL1) 的人 IgG 1 单克隆抗体融合，既可作为检查点抑制剂，又可将 TGF β RII “陷阱”带入肿瘤微环境 (TME)。NHS-白细胞介素-12 (NHS- IL12) 是一种靶向肿瘤的免疫细胞因子，旨在将 IL-12 带入 TME，从而增强炎症 Th1 反应。方法我们在单药治疗和联合治疗研究中采用同源小鼠模型中的 TC-1 癌（表达 HPV16 E6 和 E7 且缺乏 PDL1 表达）来分析抗肿瘤作用以及脾脏和 TME 中免疫细胞类型的变化。结果作为单一疗法，PDS0101 疫苗在携带 HPV 表达的 mEER 口咽癌和 TC-1 肺癌的小鼠中产生了 HPV 特异性 T 细胞和抗肿瘤活性。当在 TC-1 模型中用作单一疗法时，NHS-IL12 引发了抗肿瘤作用以及 TME 中的 CD8+ T 细胞增加。当用作单一疗法时，bintrafusp alfa 不会引发抗肿瘤作用或 TME 中的 T 细胞增加。当这三种药物联合使用时，观察到了最大的抗肿瘤作用，这与 TME 中 T 细胞和 T 细胞克隆性的增加相关。结论这些研究为临床潜在使用联合药物提供了理论依据，这些联合药物可以 (1) 诱导肿瘤相关 T 细胞反应、(2) 增强 TME 中的免疫反应和 (3) 减少 TME 中的免疫抑制实体。
宇宙射线与高能大气物理的协同作用：粒子探测器阵列观测到的粒子爆发
各种粒子探测器在雷暴期间探测到的地球表面粒子爆发源自相对论性失控电子雪崩 (RREA)，这种雪崩是由强大气电场中加速的自由电子引起的。雷雨云中两个方向相反的偶极子将电子加速到地球表面和开放空间的方向。轨道伽马射线天文台观测到的粒子爆发称为地面伽马射线闪光 (TGF)，能量为几兆电子伏，有时仅达到几十兆电子伏；地面粒子探测器记录的粒子爆发称为雷暴地面增强 (TGE)，能量通常达到 40-50 兆电子伏。对流层中的气球和飞机记录到伽马射线辉光（能量为几兆电子伏）。最近，高能大气物理学还包括所谓的向下 TGF (DTGF)，即持续时间为几毫秒的强烈粒子爆发。众所周知的广泛空气簇射 (EAS) 源自星系质子和完全剥离的原子核与大气原子的相互作用。EAS 粒子在簇射轴周围具有非常密集的核心。然而，EAS 核心中的高能粒子由非常薄的圆盘组成（几十纳秒），并且 EAS 核心穿过的粒子探测器不会记录粒子爆发，而只会记录一个非常大的脉冲。只有中子监测器才能记录粒子爆发，它通过收集 EAS 核心粒子与土壤相互作用产生的延迟热中子来记录粒子爆发。我们讨论了最大粒子阵列中可获得的短粒子爆发与 EAS 现象之间的关系。我们证明中子监测器可以将 EAS 的“寿命”延长至几毫秒，与 DTGF 的持续时间相当。我们还讨论了使用中子监测器网络进行高能宇宙射线研究的可能性。简明语言摘要：在太空、对流层和地球表面记录了短粒子爆发和长粒子爆发。通过对粒子通量、近地表电场和闪电的协调监测，可以提出关于强烈爆发的起源及其与广泛空气簇射和大气放电的关系的假设。通过对观测数据和粒子爆发可能起源情景的分析，我们可以得出结论：爆发可以用雷鸣大气中的电子加速以及由高能质子和银河系中完全剥离的原子核加速在地球大气中形成的巨大簇射来解释。
患者案例讨论与Celmods治疗Paul ...
BMSC，骨髓间充质干细胞； Celmod，Cereblon E3连接酶调节药物； CRBN，Cereblon； CRL4，Cullin 4环泛素连接酶； Cul4，基于Cullin-Ring的E3泛素 - 蛋白连接酶； DDB1，损伤特异性DNA结合蛋白1； Dex，地塞米松； IFN，干扰素； il，白介素； IMID，免疫调节药物； NCAM，神经细胞粘附分子； NK，自然杀手； ROC1，Cullins 1的调节剂； TCR，T细胞受体； TGF，转化生长因子； UB，泛素； VCAM，血管细胞粘附分子； VEGF，血管内皮生长因子。1。Lonial S等。柳叶刀血肿。2022; 9（11）：E822-E832; 2。Richardson PG等。 n Engl J Med。 2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。 的数字来自：（左）Sato T等。 前细胞开发生物。 2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。 前疫苗。 2021; 12：632399。 2Richardson PG等。n Engl J Med。2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。的数字来自：（左）Sato T等。前细胞开发生物。2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。前疫苗。2021; 12：632399。2
GDF15：肥胖和心脏代谢疾病的新兴生物学和治疗应用
肥胖是一个全球性的健康问题，它推动了心脏代谢疾病的发展，包括 2 型糖尿病 (T2DM)、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和心血管疾病 (CVD) 1、2。肥胖会导致 NAFLD 和胰岛素抵抗，这两者都是 2 型糖尿病发展的前兆 3。NAFLD 还会发展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，这是肝硬化和肝细胞癌的主要原因 4。总的来说，2 型糖尿病和 NAFLD 是 CVD 的重要危险因素，而 CVD 是全球最大的死亡原因 5。虽然饮食和生活方式干预可以有效减少肥胖，但长期成功率很低 6。因此，人们开发了药物疗法来治疗肥胖症，但迄今为止，这些药物通常会导致约 5-8% 的体重减轻，这可能不足以纠正某些人的肥胖相关合并症 7 。因此，迫切需要新的肥胖疗法来治疗心脏代谢疾病。生长分化因子 15 (GDF15) 是转化生长因子-β (TGFβ) 超家族的远亲，以 ~25 kDa 同型二聚体的形式循环，由两个 112 个氨基酸多肽链组成，