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酪氨酸激酶抑制剂会诱发重症肌无力吗？
继伊马替尼获批之后，过去 20 年中已有 40 多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得血液学或肿瘤学指征，还有许多其他药物目前正在进行临床和临床前测试。除了常见的毒性之外，这一大类分子靶向疗法中没有哪种药物与神经肌肉传递的“脱靶”障碍密切相关，尽管重症肌无力 (MG) 是一种特征明确的自身免疫性疾病，但文献中仅报道了少数通过血清学检测到的致病自身抗体和/或阳性电生理学测试证实的偶发事件。在此，我们介绍了第一例抗 MUSK (+) MG 病例，该病例发生在患有转移性 BRAF 突变型黑色素瘤的女性患者中，她们长期接受达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）治疗后。受此报告的启发，我们进行了一次系统的文献综述，总结了所有其他在接触任何类型的靶向药物后患上 MG 的癌症病例，无论潜在的恶性肿瘤如何。我们收集并讨论了关于临床诊断、使用 TKI 诱发血清阳性重症肌无力综合征的可能性、突触后损伤的免疫和非免疫介导的发病机制以及这种神经肌肉毒性的挑战性管理的所有可用数据。在本病例中，MG 通过自身抗体和神经传导测试得到确认，而 TKI 再次激发后 MG 的重新激活支持了这种并非巧合的关联。随后的综述在六份病例报告和一份病例系列中确定了 12 例患有 TKI 相关 MG 的癌症病例。在大多数病例中，重症肌无力的诊断都很困难，因为易疲劳虚弱的临床症状与一致的实验室和电生理学发现并不一致。事实上，抗 AchR 滴度在 5 例患者中呈阳性，而抗 MuSK 滴度仅在上述患者中呈阳性。症状与 TKI 停药和标准治疗相符
针对 ph+ 急性淋巴细胞白血病的 cdk6 依赖性
摘要：Ph+ ALL 是一种预后不良的白血病亚型，由 BCR-ABL1 致癌基因驱动，即 p190- 或 p210-BCR/ABL 亚型，比例为 70:30。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是治疗 Ph+ ALL 的首选药物。与标准化疗相结合，TKI 显著改善了 Ph+ ALL 的疗效，尤其是如果这种治疗后进行骨髓移植。然而，TKI 的耐药性发展频率很高，导致白血病复发，总生存期不到 5 年。因此，需要新的疗法来治疗复发/TKI 耐药的 Ph+ ALL。我们已经证明，细胞周期调节激酶 CDK6 的表达，而不是高度相关的 CDK4 激酶的表达，是 Ph+ ALL 细胞增殖和存活所必需的。比较临床批准的双重 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 与 CDK6 沉默治疗对白血病的抑制作用，结果显示后者的治疗效果明显更好，这可能反映了对 CDK6 激酶非依赖性效应的抑制。因此，我们开发了 CDK4/6 靶向蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，它们优先降解 CDK6 而不是 CDK4。一种称为 PROTAC YX-2-107 的化合物通过募集 Cereblon 泛素连接酶来降解 CDK6，它显著抑制了注射了新生或 TKI 耐药 Ph+ ALL 的小鼠的白血病负担。PROTAC YX-2-107 的效果与 palbociclib 相当或优于 palbociclib。 CDK6 选择性 PROTAC 的开发代表了一种有效的策略，可利用 Ph+ ALL 细胞的“CDK6 依赖性”，同时保留大量依赖 CDK6 和 CDK6 生存的正常造血祖细胞。与其他药物联合使用时，CDK6 选择性 PROTAC 可能是 Ph+ ALL 和其他 CDK6 依赖性血液系统恶性肿瘤无化疗治疗方案的重要组成部分。
局部晚期炎症性肌纤维细胞肿瘤接受了靶向疗法：病例报告和文献综述
炎症性肌纤维细胞肿瘤（IMT）已知与变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排有关。在IMT中也发现了其他分子改变，例如ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶（ROS1），神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）和血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）。尽管没有比较化学疗法，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或其他全身疗法的随机对照临床试验，但文献证明了使用ALK靶向的TKI作为治疗局部晚期或转移性ALK-REARK-RERANK-RERANK-RERANK-RERANGED IMTS的有效策略。本病例报告描述了一名患有ALK重态的局部晚期肺IMT的患者，该患者接受了新辅助治疗的crizotinib治疗。患者对治疗的反应非常有利，手术被拒绝。很难确定在这些设置中使用TKI使用的持续时间和测序，因为很少有数据可以指导决策。本报告还包括对已发表的IMT病例进行的全面汇编，该病例已通过全身疗法治疗分子改变，这也强调了疗法和临床结果的持续时间。
病例报告 HER2 阳性乳腺癌患者在使用曲妥珠单抗治疗失败后，转移性脑肿瘤对吡咯替尼有良好反应
摘要：随着新兴小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，对人表皮生长因子受体2（HER2）过度表达的乳腺癌（BC）的治疗得到了蓬勃发展。然而，它们对脑转移瘤（BM）的疗效需要进一步在临床试验和临床实践中研究，并专门针对这一人群。本文报道了一例HER2阳性的转移性双侧BC病例，在以曲妥珠单抗为基础的方案进行一线治疗后，出现症状性脑实质扩散。她随后接受了吡咯替尼治疗（无病生存期为5.7个月），随后接受全脑放疗。意外的是，患者颅内实质性病变得到满意控制，根据临床表现、辅助检查和排除性诊断，患者被诊断为脑膜进展，不久后死于肿瘤进展。因此，在乳腺癌患者中，吡咯替尼对脑膜和实质BM的反应不同，并且在某些特定临床情况下对TKI进行全面和系统评估的必要性已成为一个关键问题。
针对亚洲患者的舒尼替尼和帕唑帕尼个性化药物治疗
在亚洲，使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的分子靶向疗法已显著提高癌症患者的总体生存率。这些药物主要以固定剂量口服给药，这通常会导致临床药代动力学和/或药效学 (PK/PD) 参数的个体间差异很大。特别是，与非亚洲患者相比，亚洲患者对某些 TKI 的反应更剧烈。这通常会导致剂量减少或完全终止治疗，这促使人们努力优化给药方案以提高药物耐受性。为了解决这些问题，治疗药物监测已应用于临床环境。这篇综述文章总结了已知会导致 PK/PD 参数变化的药理因素，例如代谢酶和转运蛋白的遗传多态性以及药物相互作用。这篇综述还讨论了在 TKI 治疗期间对亚洲患者进行个体化剂量的可能性，主要关注舒尼替尼或帕唑帕尼。关键词：酪氨酸激酶抑制剂，个体化给药，治疗药物监测，亚洲人
EGFR驱动的肺癌细胞的细胞起源确定对治疗的敏感性EGFR驱动的肺癌细胞的细胞起源确定对治疗的敏感性
用酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）靶向表皮生长因子受体（EGFR）是肺腺癌的主要精度医学治疗选择之一。由于对第一代和第二代TKI的耐药性的共同发展，包括Osimertinib和Rociletinib在内的第三代抑制剂。在这里描述了通过3D器官培养物开发不同表观遗传态肿瘤的EGFR驱动的肺癌模型。发现，肺上皮细胞中EGFR T790M/L858R突变的激活可以驱动具有肺泡或支气管元素的肺癌，这可能源自肺泡2（AT2）细胞或支气管肺泡干细胞，而不是基质细胞，而不是基底细胞或杆基细胞或杆细胞。也证明，这些克隆能够通过在小鼠中的原位传播，至关重要的是，它们具有独特的药物脆弱性，可以保留其表观遗传差异。这项工作是探索如何使用表观遗传学来对患者进行精确医学决策进行分层的蓝图。
c-kit受体作为癌症的治疗靶点
摘要：C-KIT是III型受体酪氨酸激酶（RTK），在各种生物学功能中具有重要作用，包括配子生成，黑素生成，造血，细胞存活和凋亡。c-kit畸变（过表达或功能丧失突变）与许多癌症的发病和发育有关，包括胃肠道肿瘤，肥胖细胞增多症，乳腺癌，急性骨髓性白血病，乳腺癌，乳腺癌，甲状腺，甲状腺癌和结肠癌，使C-KIT成为有吸引力的分子对象，使其成为有吸引力的分子靶向物。因此，已经为研究酪氨酸激酶抑制剂用于治疗C-KIT突变肿瘤的实用性已付出了很多努力。对文献的综述说明了C-KIT突变在许多癌症中的作用，旨在为TKI作为C-KIT畸变的癌症患者的治疗选择提供见解。总而言之，C-KIT与不同类型的癌症有关，它可能是一个成功的分子靶标。但是，在开始适当的个性化疗法之前，需要正确检测基础突变类型。关键字：C-KIT，SCF，癌症，RTK，TKIS，Therapy
啤酒花手册v1-d10
CML和TKIS：我们是否应对所有患者挑战？sara saad热门粒细胞减少症：当前的策略和感染性疾病药剂师Asma bin Ishaq行业研讨会在癌症患者中的最佳实践HEBA AFIFI减轻风险，从而最大程度地提高了药剂师在药物中的作用：确保药物对Saferium Imposium antcome uncome andcome unive unigun to symitos antcome andcompos nimoth oppos， YouSef小组讨论，问答环节星期五祈祷和联网午餐休息
ALK 阳性肺癌：一个不断变化的目标
在过去的几十年中，肺癌诊断和治疗方面的进步已经改变了患者的治疗效果 1、2。转化研究、临床基因分型和药物发现使得人们能够根据致癌驱动因素的存在对肺癌（即腺癌）进行分子分层，并开发与相应致癌基因相匹配的靶向疗法 2。ALK 基因融合定义了一种非小细胞癌 (NSCLC) 的分子亚型，占肺腺癌的 4–6% 3。2 号染色体上 ALK 基因的染色体重排导致 ALK 中含酪氨酸激酶部分的异位表达及其组成性激活。ALK + 肺癌表现出 ALK 依赖性，通常对使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的 ALK 抑制敏感。到目前为止，五种 ALK TKI 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗晚期 ALK + NSCLC，还有更多药物处于临床开发阶段。尽管对 ALK TKI 的反应显著 4 – 9 ，但几乎所有晚期 ALK + 肺癌患者最终都会通过靶向和脱靶耐药机制经历疾病复发 10 。具有靶向耐药的肿瘤细胞保留对 ALK 的依赖性，而具有脱靶机制的肿瘤细胞则激活 ALK 独立途径来支持增殖和存活。耐药临床样本的重新活检和基因分型是阐明耐药机制和指导序贯治疗方法的关键。然而，解决耐药机制的异质性和防止疾病复发方面仍然存在挑战。在本综述中，我们概述了致癌 ALK 融合的潜在生物学，讨论了目前对 ALK 导向治疗获得性耐药性的理解，并强调了旨在诱导晚期 ALK + 肺癌长期缓解的最新治疗策略，重点围绕一个假设但迫切的问题：治愈转移性 ALK + 肺癌需要什么。
使用干血微量样本监测酪氨酸激酶抑制剂的治疗药物
尽管酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗药物监测 (TDM) 具有改善治疗结果和最大限度降低毒性的巨大潜力，但在肿瘤患者的标准护理中，它尚未常规实施。TKI 是 TDM 的完美候选药物，因为它们的治疗窗口相对较小，药代动力学在不同患者之间的差异较大，并且药物浓度与疗效之间存在相关性。此外，大多数可用的 TKI 都容易受到各种药物相互作用的影响，因此可以通过 TDM 检查药物依从性。通过传统静脉采血获得的血浆是 TKI 的 TDM 标准基质。然而，使用血浆会带来一些与采样和稳定性相关的挑战。使用干血微量样本可以克服这些限制。通过手指刺破采集样本的侵入性最小，而且方便简单，患者可以在家中自行采样。小样本量的采集对于儿科人群或药代动力学研究尤其重要。此外，使用干燥基质可提高化合物的稳定性，从而使样品的运输和储存更加方便且经济高效。在本综述中，我们重点介绍了用于 TKI 定量的不同干血微量样本方法。尽管干血微量采样具有许多优点，但定量分析也存在一些特定的困难。讨论了基于微量采样的方法的不同方法学方面，并将其应用于 TKI 的 TDM。我们重点关注样品制备、分析、内部标准、样品稀释、外部质量控制、干血斑特定验证参数、稳定性和血液到血浆的转化方法。偏差血细胞比容值对定量结果的各种影响将在单独的部分中讨论，因为这是一个关键问题，无疑是干血微量样本分析中最广泛讨论的问题。最后，讨论了在现实家庭采样环境中使用微量样本进行 TDM 的适用性和可行性。