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TMB战略计划2025-2029
董事会成员术语家乡沙龙·巴恩斯（Sharon J.2019年9月30日至2025年4月13日，休斯顿迈克尔·库基诺斯（Michael E.2018年4月17日至2023年4月13日利文斯顿·詹姆斯·J.D。 D.O. Distefano2020年10月27日 - 2025年4月13日，大学车站Kandace B.农民，D.O。2017年1月13日至2027年4月13日，Southlake Robert Gracia，2018年4月17日 - 2023年4月13日，Richmond Tomeka M. Herod M. 2020年4月20日至2025年4月13日，Allen Roberto D. Martinez，M.D。2018年6月14日 - 2025年4月13日，卢安·摩根（Luann Morgan）2017年1月13日 - 2027年4月13日，米德兰·贾亚拉姆·奈杜（Midland Jayaram B. Naidu），医学博士2017年1月13日 - 2027年4月13日，敖德萨·萨蒂什·纳亚克（M.D.）2019年9月30日 - 2025年4月13日，Andrews Manuel M. Quinones，Jr，M.D。2018年4月17日 - 2023年4月13日，圣安东尼奥·杰森·蒂贝尔斯（San Antonio Jason K. Tibbels），医学博士2019年9月30日 - 2025年4月13日，布里奇波特·戴维·G·范德韦德（M.D.）2018年4月17日 - 2023年4月13日，联盟城市Sherif Zaafran，M.D。2017年1月13日 - 2027年4月13日休斯顿2024年6月1日
超越 MSI-H/dMMR、TMB 和 PD-L1
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141个基于PBMC的癌症疫苗，由... 产生 建立统一肿瘤突变负担（TMB）的准则：在跨诊断平台TMB量化的变异的计算机评估中 cxcl10和NRF2启用的间充质干细胞振兴了T淋巴细胞，用于打击胶质母细胞瘤 时间成熟了吗？ 332 CRISPR/CAS9基于大型和... 的集成 人类肺肿瘤微环境中的天然杀伤细胞显示免疫抑制功能 内皮激活和应力指数（EASIX）预测同种异体干细胞移植后死亡率：一项前瞻性研究 汽车正在锐化武器 CAR T细胞和HDT/ASCT的组合疗法... 肥胖对NK细胞的抑制作用 SITC临床免疫肿瘤网络（SCION）... 表达IL 的溶瘤疱疹病毒
抽象背景肿瘤突变负担（TMB）定义为询问的基因组序列的每个兆班堡的体细胞突变数量，证明了对鉴定癌症患者的预测性生物标志物潜力，最有可能对免疫检查点抑制剂做出反应。TMB是通过整个外显子组测序（WES）最佳计算的，但是下一代测序的目标面板以时间效率且具有成本效益的方式提供TMB估计。然而，除了潜在的生物信息学管道外，面板大小和基因覆盖范围的差异是跨实验室TMB估计值的已知驱动因素。通过直接比较来自参与实验室的基于面板的TMB估计值，本研究旨在表征基于面板的TMB估计的理论可变性，并提供有关TMB报告，分析验证要求和参考标准一致性的指南，以维持跨平台TMB估计的一致性。方法十一项实验室使用了来自多种癌症（MC3）样本中的癌症基因组多中心突变的WES数据，并使用其自身的生物信息信息线（PANEL TMB）限制在其目标面板覆盖的基因的外部基因的子集中计算了TMB。使用统一的生物信息学管道从整个外显子组中计算出参考TMB值，所有成员都同意（WES TMB）。线性回归分析，以研究所有32种癌症类型的WES和面板TMB之间的关系。在各种WES TMB值下的面板TMB值的可变性也使用95％的预测限制进行了量化。
组织不可知的TMB临床临界协调计划
组织不可思议的TMB临床临床临界计划的目标目标是组织不可思议的TMB临床临床临界协调计划：以最小或较低的截止临界值对齐，以泛滥的指示，以帮助临床试验设计并通过对患者进行临床策略进行培养和招聘数据，以帮助临床试验和探索药物招聘招聘和数据收集。重要的是要注意，尽管作为该计划的一部分，正在对TMB值的单个截止或模棱两可的区域进行临床试验和统计计划，但确定临界值本身并没有针对临床试验战略一致性以外的监管目的。背景：肿瘤突变负担（TMB），定义为每兆瓦的基因组序列的体细胞突变数量，证明了对鉴定癌症患者的预测性生物标志物潜力，最有可能对免疫检查点抑制剂做出反应。由于多个赞助商独立工作以优化TMB的特定治疗方法，因此每个赞助商可能会为组织不可知的TMB切点设置不同的切口基于公司的定义方式而不是基于生物学。这对于组织不可知的发育尤其有问题，因为它是基于生物标志物而不是起源或病理疾病部位重新定义疾病的。方法：癌症研究之友召集了一个专注的工作组，由制药和诊断公司以及美国组成。食品和药物管理局。与组织不可知的切点或TMB值的模棱两可的区域达成协议，表明与生物学定义的免疫检查点激活状态有很强的关联，将有助于不同的设备公司能够在体外诊断设备上销售可以衡量同一疾病状态并为当前和未来临床试验的TMB的开发而销售同一疾病状态的体外诊断设备。该工作组开发了一个项目建议，概述了概念分析证明的考虑因素和参数，例如必要的数据元素，统一的临床试验组件和适当的患者人群。
Cell3™目标：Pan-Cancer（524），TMB，MSI面板
肿瘤突变或肿瘤突变负担（TMB）的总体负荷已被越来越多地用作响应预测的生物标志物。许多临床研究表明，较高的突变负担与接受检查点抑制剂疗法的患者的生存益处的改善相关，例如黑色素瘤，结肠癌和NSCLC。临床试验（例如Checkmate 227）的最新数据证明，在NSCLC中，较高的TMB与改善的临床结果有关，并且目前使用TMB作为生物标志物进行了其他试验。
比较 QIAseq 肿瘤突变负担面板中的 TMB 评分和 MSI 状态
此外，DHS-8800Z QIAseq Targeted DNA panel 涵盖了可用于推断微卫星不稳定性状态的有用基因位点。该状态测量几个微卫星基因位点长度分布的统计变化，并将测试样本的统计变化与正常样本基线（包含在 QIAGEN 参考数据集中，可在 Workbench 中下载）进行比较。如果不稳定性微卫星基因位点的比例高于预定义阈值，则认为样本不稳定。许多 MSI-High 肿瘤患者对免疫疗法产生了积极的反应。此外，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已加速批准 pembrolizumab 用于治疗微卫星不稳定性 (MSI)-High 的儿童和成人患者，这使其成为首个获批用于治疗具有这种生物标志物的实体瘤的药物，无论肿瘤来源如何 [ Chang et al., 2018 ]。
评估肿瘤异质性：在免疫肿瘤学时代整合组织和循环肿瘤DNA（CTDNA）分析 - 血液TMB与组织TMB
摘要组织肿瘤突变负担（TTMB）的计算以有助于癌症治疗选择。高TTMB预测非小细胞肺癌患者对免疫疗法的有利反应。 据报道，来自循环肿瘤DNA的血液TMB（BTMB）具有相似的预测能力，并已被提议作为TTMB的替代方案。 在许多研究中，不仅TTMB和BTMB并不一致，而且正如我们小组先前报道的那样，预测结果相互矛盾。 这意味着BTMB不是TTMB的替代品，而是可能包含肿瘤异质性的复合指数。 在这里，我们提供了TMB的预测能力的详细概述，讨论与TMB一起使用肿瘤异质性来预测治疗反应的使用，并回顾了几种肿瘤异质性评估的方法。 此外，我们提出了一种假设方法来估计肿瘤异质性并触及其临床意义。高TTMB预测非小细胞肺癌患者对免疫疗法的有利反应。据报道，来自循环肿瘤DNA的血液TMB（BTMB）具有相似的预测能力，并已被提议作为TTMB的替代方案。在许多研究中，不仅TTMB和BTMB并不一致，而且正如我们小组先前报道的那样，预测结果相互矛盾。这意味着BTMB不是TTMB的替代品，而是可能包含肿瘤异质性的复合指数。在这里，我们提供了TMB的预测能力的详细概述，讨论与TMB一起使用肿瘤异质性来预测治疗反应的使用，并回顾了几种肿瘤异质性评估的方法。此外，我们提出了一种假设方法来估计肿瘤异质性并触及其临床意义。
建立统一肿瘤突变负担（TMB）的准则：在跨诊断平台TMB量化的变异的计算机评估中
抽象的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了不匹配修复缺陷（DMMR）/微卫星不稳定性 - 不稳定性高（MSI-H）胃肠道（GI）癌症的管理。基于在转移性环境中观察到的显着结果，一些临床试验将ICIS作为新辅助治疗（NAT）进行了局部DMMR/ MSI-H GI癌症，在临床和病理反应方面取得了惊人的结果，并为新辅助化学疗法和/或辐射疗法和Surgialtical Paiment and Surggialical和Surggialical section提供了备用的机会。尽管如此，这些令人印象深刻的发现主要来自概念第二阶段研究的小规模证明，并且仍然有几个开放的问题需要解决。此外，DMMR/MSI-H代表一个有限的亚组，占GI癌的10％。因此，考虑到将免疫靶向药物与化学疗法和/或放射治疗等标准疗法相结合的潜在协同作用，已经采取了许多努力来研究新辅助ICIS的新辅助ICI（MSS）癌症（MSS）癌症。然而，将ICI与未选择人群相结合的ICIS的结果仍然不令人满意，而没有改善食道糖疗法腺癌中无事件的生存率，以将pembrolizumab添加到化学疗法中，有时在局部肝癌患者中受益，有时有限。因此，一个主要的挑战将是在该疾病的异质谱中确定那些可以利用新辅助免疫疗法并提供最有效治疗的患者。在这篇综述中，我们讨论了胃肠道恶性肿瘤中NAT的基本原理，总结了有关在MSI-H和MSS肿瘤中评估该治疗策略的完整试验的可用证据。最后，我们讨论了正在进行的研究和未来的观点，以使新辅助免疫疗法在箭袋中的另一个箭头进行治疗，以治疗局部晚期的胃肠道肿瘤。
2021; 12（8）：2440-2449。 doi：10.7150/jca.53697研究论文识别肿瘤突变相关的集线器基因和潜在的机制i
背景：肿瘤突变负担（TMB）已成为癌症耐药性的重要预测因素。但是，黑色素瘤中TMB功能的基本机制仍然难以捉摸。方法：从TCGA队列中提取了472例黑色素瘤患者的体细胞突变，RNA测序（RNA-Seq），miRNA-Seq（miRNA-Seq）和临床特征的数据。从癌细胞系百科全书中获得黑色素瘤细胞系的RNA-SEQ数据，细胞系对治疗剂的敏感性在癌症治疗剂反应门户中可用。TMB是根据体细胞突变数据计算的。使用差异表达的基因分析，加权基因共表达网络分析，蛋白质 - 蛋白质相互作用网络，最少的公共肿瘤学数据元素和生存分析，以确定与TMB相关的集线器基因。构建了竞争性的内源性RNA（CERNA）网络，以探索集线器基因功能的分子机制。 分析了关键基因对药物敏感性的影响，以研究其临床意义。 结果：TMB水平升高与改善的生存结果显着相关。 此外，在低TMB组中，相对于高-TMB组，在低TMB组中，六个肿瘤浸润的免疫细胞，包括幼稚的B细胞，调节性T细胞，静止的CD4 T细胞，存储B细胞，活化的肥大细胞和静止的NK细胞。 最后，我们观察到与TMB相关的基因与AKT/MTOR途径抑制剂的不同治疗反应有关。构建了竞争性的内源性RNA（CERNA）网络，以探索集线器基因功能的分子机制。分析了关键基因对药物敏感性的影响，以研究其临床意义。结果：TMB水平升高与改善的生存结果显着相关。此外，在低TMB组中，相对于高-TMB组，在低TMB组中，六个肿瘤浸润的免疫细胞，包括幼稚的B细胞，调节性T细胞，静止的CD4 T细胞，存储B细胞，活化的肥大细胞和静止的NK细胞。最后，我们观察到与TMB相关的基因与AKT/MTOR途径抑制剂的不同治疗反应有关。此外，我们将FLNC，NEXN和TNNT3确定为与TMB相关的中心基因，并构建了其CERNA网络，其中包括五个miRNA（Has-MiR-590-3p，Has-MIR-374B-5P MIAT，NR2F2AS1等）。结论：我们确定了三个与TMB相关的关键基因，建立了CERNA网络，并研究了它们对治疗反应的影响，这可以提供对未来精确医学的见解。
肿瘤突变负担是否可以预测对免疫疗法的反应？
通过检查点阻滞（ICB）进行的癌症免疫疗法对各种癌症类型有效，但其临床用途却被患者反应的较高变异所抑制。几项研究报告说，非同义突变的数量（肿瘤突变负担，TMB）可以预测患者对ICB的反应。这种信念已经普遍存在，并导致了基于TMB水平的免疫疗法患者优先级的FDA批准。TMB可以预测对免疫疗法的反应的观念植根于新抗原理论。它规定癌症特异性突变可以形成免疫系统识别的新抗原。肿瘤的突变越多，触发免疫反应的可能性就越大。在这里，我们重新访问了TMB与响应的关联和新抗原理论的关联的基础数据。首先，我们通过测序和临床数据组装了最大的免疫疗法患者的泛滥症数据集。令人惊讶的是，我们几乎没有证据表明TMB可以预测对ICB的反应。我们证明，与先前报道的相似的关联可以在洗牌数据中观察到，这表明先前的研究缺乏多种假设测试和混淆疾病亚型的校正。第二，我们开发了一个扩展新抗原理论的模型，并且可以与新抗原的免疫原性以及TMB和反应之间缺乏关联一致。我们的分析表明，可用数据不支持TMB在临床实践中的使用，并且可以剥夺患者可能应对的治疗。