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基于PLGA的DIM和TMZ
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（本版本发布于2023年5月5日。; https：//doi.org/10.1101/2023.05.04.539373 doi：biorxiv Preprint
tlk1作为TMZ抗胶质母细胞瘤中的可药物靶标
这项研究的含义对于针对糖尿病患者的教育干预措施至关重要。但是，需要更大样本量的干预研究以确认解决这些变量会导致血糖控制的变化并建立因果关系。这些发现强调了早期干预措施在提高自我保健技能方面的重要性。未来的心理教育干预措施旨在提高T1D青少年的生活质量，应明确专注于促进对地中海饮食的依从性和使用FGM。这样做，我们可以为儿童和青少年的1型糖尿病提供更好的治疗，最终导致疾病控制的改善。
无细胞的DNA作为成人败血症的预后和诊断生物标志物：系统评价和荟萃分析
对现有疗法的抗药性在实现成功的治疗结果方面引起了严重的关注。替莫唑胺（TMZ）是一种在胶质母细胞瘤疗法中广泛使用的烷基化疗，通常会遇到耐药性，因此需要研究TMZ获得耐药性的基本机制。为了研究TMZ抗性，通过间歇性将胶质母细胞瘤细胞暴露于六个月内TMZ的浓度和时间的增加而产生基于细胞的模型系统。细胞在较高浓度下的存活反应证实了对TMZ抗性细胞，表型向间充质状状态发生了表型转移，上皮性状降低，表明间质上皮上皮过渡（MET）。这种过渡可能有助于抗TMZ耐药细胞的稳定和克隆生长。
晚期胶质母细胞瘤治疗转化研究专家意见
摘要 恶性胶质瘤因其浸润性生长模式、进展迅速和预后不良而成为最难诊断和治疗的疾病之一。由于血脑屏障的存在，许多抗肿瘤药物对胶质瘤的治疗效果并不理想。替莫唑胺（TMZ）是一种能够穿过血脑屏障的DNA烷化剂。TMZ作为目前治疗恶性胶质瘤的唯一一线化疗药物，被广泛用于提供生存益处；然而，一些患者天生对TMZ不敏感。此外，患者在TMZ治疗期间可能会产生获得性耐药，这限制了抗肿瘤疗效。为了阐明TMZ耐药的机制，许多研究提供了多层次的解决方案，例如提高TMZ在肿瘤内的有效浓度和开发新型小分子药物。本文就替莫唑胺耐药的深层机制进行综述，旨在为制定恶性胶质瘤个体化治疗策略、加速新型靶向药物的研发与转化提供可能。关键词 恶性胶质瘤；胶质母细胞瘤；替莫唑胺；化学耐药；小分子药物
通过抑制胶质母细胞瘤细胞系中蛋白质neddylation来克服替莫唑胺抗性的有希望的方法
摘要：尚无有效的治疗方法，可用于最近增加的多形胶质母细胞瘤（GBM）的发生率，这是最常见的原发性脑肿瘤，其特征是高度侵入性和遗传异质性。目前，DNA烷基化剂替莫唑胺（TMZ）是标准化疗。尽管如此，由于与DNA损伤修复，表观遗传改变，细胞药物EF漏水，凋亡 - 嗜optopopophapy和过度活跃蛋白质蛋白质相关的许多分子机制，TMZ耐药性是GBM治疗中的一个主要问题。NEDD8激活酶（NAE）的低分子量抑制剂，例如MLN4924，减轻了蛋白质NEDDYLATY，并具有有希望的低毒性抗癌药。我们研究的目的是在我们的耐TMZ GBM细胞系中与TMZ和MLN4924进行有效的组合处理，并研究这些组合处理对不同蛋白质表达的影响，例如O 6-甲基瓜氨酸甲基转移酶（MGMT）和p53。联合处理成功地降低了细胞活力，并使TMZ抗性细胞敏感到TMZ，预示了GBM的新治疗策略。
通过靶向编辑 DNA 甲基化来下调 MGMT 表达可增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感性
胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤，预后较差。目前的金标准治疗方法是手术切除，然后结合放疗和化疗。主要化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的疗效取决于 O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的 DNA 甲基化状态，该酶已被确定为胶质母细胞瘤患者的预后生物标志物。临床研究表明，MGMT 启动子高甲基化的胶质母细胞瘤患者对 TMZ 治疗的反应更好，总体生存率显著提高。因此，在本研究中，我们使用 CRISPRoff 基因组编辑工具介导 MGMT 启动子区域内的靶向 DNA 甲基化。携带与甲基转移酶 (Dnmt3A/3L) 结构域融合的 CRISPR 失活 Cas9 (dCas9) 的系统通过靶向 DNA 甲基化下调 TMZ 耐药人类胶质母细胞瘤细胞系中的 MGMT 表达。 MGMT 表达水平的降低逆转了 TMZ 耐药性胶质母细胞瘤细胞系中的 TMZ 耐药性，导致 TMZ 诱导的剂量依赖性细胞死亡率。总之，我们证明了靶向 RNA 引导的 MGMT 启动子甲基化是一种有希望克服化学耐药性和改善 TMZ 在胶质母细胞瘤中的细胞毒性作用的工具。
通过靶向下一代测序检测到的遗传改变及其在神经母细胞瘤中的临床意义
摘要。背景/目标：本研究研究了替莫唑胺（TMZ）和/或检查点激酶抑制剂AZD7762对人神经胶质瘤细胞的影响。材料和方法：胶质瘤细胞用TMZ和/或AZD7762处理24或48小时，然后研究了细胞存活，并研究了各种蛋白质的表达。结果：TMZ和AZD7762诱导的浓度和时间依赖性细胞毒性作用，以及TMZ和AZD7762（TMZ+AZD）的联合引起了胶质瘤细胞中的协同细胞毒性作用（P <0.05）。AZD7762抑制了O 6-甲基鸟氨酸-DNA-甲基转移酶（MGMT）的表达。tmz+AZD增加了磷酸p53（P-p53），p-p38有丝分裂原激活的蛋白激酶，磷酸酶和Tensin同源物的表达；并降低了胶质瘤细胞中p-细胞信号调节激酶1/2的表达和p-信号传感器和转录3的激活剂。结论：TMZ和AZD7762对人神经胶质瘤细胞的合并诱导的协同细胞毒性作用，并且这种作用可能与AZD7762诱导的MGMT表达抑制和多个信号通路的调节有关。
使用同时替莫唑胺和颅内MGMT修饰？D T细胞进行高级神经胶质瘤的产卵细胞疗法，遵循标准的分离后化学疗法和放疗：当前的策略和未来方向
细胞疗法，包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），虽然通常在血液学恶性肿瘤中成功成功，但面临着针对实体瘤的实质性挑战，例如胶质母细胞瘤（GBM），由于快速生长，抗原异质性，抗原异质性，并且由于对细胞质量和免疫的反应不足，以前显示了GB的响应，我们以前曾表现过GB，我们以前曾经表现出GB，我们以前曾经表现出GB，我们曾经表现出GB，我们曾经表现出GB的响应。由伽马三角洲（GD）T细胞识别的配体（NKG2DL），这是一种次要淋巴细胞亚群，通过GD T细胞受体（TCR），NKG2D和多种机制，天生识别靶分子。鉴于NKG2DL表达在GBM细胞上通常不足以引起对GD T细胞免疫疗法的有意义反应，然后我们证明，使用诸如替莫唑胺（TMZ）的烷基化剂的DNA损伤反应（DDR）途径的激活可以通过激活DNA损伤反应（DDR）途径来暂时上调NKG2DL表达。tmz也对GD T细胞有毒。使用p140k/mgmt lentivector，通过表达O（6） - 甲基瓜氨酸-DNA-DNA-甲基转移酶（MGMT）来赋予对TMZ的耐药性，我们进行了基因工程的GD T细胞，这些GD T细胞可在TMZ治疗剂量的存在下保持全部效应。然后，我们验证了一种治疗系统，该系统称我们称其为耐药性免疫疗法（DRI），该系统将TMZ的标准方案与同时在最初的I-Human Spearial I临床试验中同时抗TMZ内输注TMZ耐TMZ的GD T细胞（NCT04165941）。本手稿将讨论DRI作为新诊断的GBM的合理治疗方法，并且在具有稳定的最小残留疾病的患者中，重复给予DRI与现有标准的Stupp方案相结合的重要性。
与 Chemot 的比较
摘要。背景/目的：我们描述了一种使用氧化还原活性组合药物甲萘醌/抗坏血酸 (M/A) 选择性靶向胶质母细胞瘤的药理学策略，与化疗标准治疗替莫唑胺 (TMZ) 进行了比较。材料和方法：对胶质母细胞瘤小鼠（GS9L 细胞移植 - 颅内模型）进行了实验，用 M/A 或 TMZ 治疗。通过磁共振成像监测肿瘤生长。还在分离的胶质母细胞瘤细胞 (GS9L) 和正常小胶质细胞 (EOC2) 上评估了 M/A 和 TMZ 对细胞活力和线粒体超氧化物过量产生的影响。结果：M/A 治疗抑制了肿瘤生长并增加了存活率，而没有 TMZ 特有的不良药物相关副作用。在我们迄今为止测试的剂量下，存活率与 TMZ 相当，尽管 M/A 对肿瘤生长的影响不如 TMZ 明显。 M/A 在胶质母细胞瘤细胞中诱导高度特异性的细胞毒性，并伴有剂量依赖性的线粒体超氧化物过量产生，但在正常的小胶质细胞中则不会。结论：M/A 将胶质母细胞瘤细胞与正常的小胶质细胞区分开来，仅在肿瘤中引起氧化还原改变和氧化应激。这种更易于耐受的治疗方法有可能支持胶质母细胞瘤的手术和常规治疗。
