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针对 KRAS 的小分子抑制剂和降解剂...
摘要：耐药性仍然是癌症治疗的主要问题。抗癌药物耐药性的主要原因之一是经常发生突变的 RAS 基因。特别是，人们已经做出了相当大的努力，通过直接和间接控制 KRAS 的活性来治疗 KRAS 诱发的癌症。然而，RAS 蛋白仍然是癌症治疗中最突出的药物靶点之一。最近，已经开发出新的靶向蛋白质降解 (TPD) 策略，例如靶向蛋白水解的嵌合体，以使“不可用药”的靶点可用药并克服耐药性和突变问题。在本研究中，我们讨论了小分子抑制剂、基于 TPD 的靶向 RAS 通路蛋白的小分子化学品，以及它们在治疗 KRAS 突变癌症中的潜在应用。新的 TPD 策略有望成为治疗 KRAS 突变肿瘤患者的有希望的治疗方法。
在参考心脏应力测试的患者中，糖尿病与其他预后预测因子的比较：来自精炼镜头注册表的当代分析
方法和结果：从19,658例患者接受了SPECT-MPI，我们确定了3,122名没有已知冠状动脉疾病（CAD）（DM+/CAD-）的糖尿病患者（DM+/CAD-）和3,564个无糖尿病患者，具有已知CAD（DM-/CAD+）。倾向得分匹配用于控制DM+/CAD-和DM-/CAD+组之间特性的差异。在匹配的DM+/CAD-和DM-/CAD+组中有可比的MACE（HR：1.15，95％CI：0.97–1.37）。通过Chi-Square分析，压力类型（运动或药物），总灌注不足（TPD）和左心室功能是MACE的最有效预测指标，其次是CAD和糖尿病状态。对压力，TPD和糖尿病模式的综合考虑提供了协同分层，在药理学压力的糖尿病患者中增加了8.87倍（HR：8.87，95％CI：7.27–10.82）的增加，糖尿病患者的MACE和TPD> 10％> 10％的患者（相对于无疾病的患者，均无疾病的患者）。
靶向蛋白质降解以克服癌症治疗中的耐药性：PROTAC 和 N-Degron 通路
摘要：对癌症生长和增殖的分子机制的理解不断深入，推动了以癌症驱动分子为靶点的药物的飞速发展。大多数靶分子是蛋白质，例如激酶和激酶相关受体，它们具有细胞信号级联所需的酶活性。这些靶分子的小分子抑制剂大大提高了治疗效果，降低了癌症治疗中的全身毒性。然而，长期大剂量使用小分子抑制剂治疗癌症也带来了其他障碍，例如对抑制剂的耐药性。在克服癌症耐药性的最新方法中，靶向蛋白质降解 (TPD) 如蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术采用了一种独特的作用机制，即通过细胞蛋白水解系统（例如泛素-蛋白酶体系统或自噬）破坏靶蛋白。在这里，我们回顾了目前开发的 PROTAC 作为癌症治疗的代表性 TPD 分子和 N-降解途径的 N-降解作为潜在的 TPD 配体。
milpersman 1306-904 准将/临时人员单位 (tpu ...
navy.mil/ 1.背景。旅、临时人员单位 (TPU) 和临时人员支队 (TPD) 遍布美国和海外。旅、TPU 和 TPD 的职责分配为服役人员提供了获得新技能、提高领导素质和体验除军事专业之外的新挑战的绝佳机会。2.要求和资格。服役人员必须处于 E-4 及以上的薪级，至少有 24 个月的现役时间，没有经济困难的历史，在过去 36 个月内没有军事法庭或非司法处罚的定罪记录，自加入军队以来没有民事法庭定罪（轻微交通违规除外），并且没有记录在案的服役期间吸毒。此外，要获得任务分配资格，服役人员必须成熟，并在其在军事监禁设施的指定服役期间保持良好行为和工作表现的清晰记录。a. TPU 或 TPD。薪级为 E-5 及以上的服役人员有资格担任 TPU 或 TPD 参谋。接受 TPU 筛选的服役人员应表现出领导能力和监督能力。b. 准将参谋。薪级为 E-4 及以上的服役人员有资格担任准将参谋。考虑担任准将参谋的服役人员应注意，任何明显的毁容或
milpersman 1306-904 brig/临时人员单位 (tpu...
navy.mil/ 1.背景。旅、临时人员单位 (TPU) 和临时人员支队 (TPD) 遍布美国和海外。旅、TPU 和 TPD 的职责分配为服役人员提供了获得新技能、提高领导素质和体验除军事专业之外的新挑战的绝佳机会。2.要求和资格。服役人员必须处于 E-4 及以上的薪级，至少有 24 个月的现役时间，没有经济困难的历史，在过去 36 个月内没有军事法庭或非司法处罚的定罪记录，自加入军队以来没有民事法庭定罪（轻微交通违规除外），并且没有记录在案的服役期间吸毒。此外，要获得任务分配资格，服役人员必须成熟，并在其在军事监禁设施的指定服役期间保持良好行为和工作表现的清晰记录。a. TPU 或 TPD。薪级为 E-5 及以上的服役人员有资格担任 TPU 或 TPD 参谋。接受 TPU 筛选的服役人员应表现出领导能力和监督能力。b. 准将参谋。薪级为 E-4 及以上的服役人员有资格担任准将参谋。考虑担任准将参谋的服役人员应注意，任何明显的毁容或
一种评估E3连接酶用于靶向蛋白质降解
抽象评估靶蛋白降解（TPD）的潜在〜700 E3连接酶的适用性的主要挑战之一是缺乏针对每个E3连接酶的粘合剂。在这里，我们将遗传密码扩展（GCE）用于编码含四嗪的非典型氨基酸（TET-NCAA）位点特定于E3连接酶，可以通过在活着的细胞中与新的蛋白质蛋白质培养细胞一起将其连接到新的植物蛋白质蛋白培养细胞中。可以用Neo-Substrate的TPD评估所得的E3连接酶最小化和功能化的最小化和功能化。我们证明，用可单击的TET-NCAA编码的CRBN可以在已知的免疫调节药物（IMID）中或跨表面编码，可以共价连接到STCO-LINKER-JQ1和招募BRD2/4的crbn介导的降解，以表明CRBN的高塑料tpd。降解效率取决于在CRBN上编码的TET-NCAA的位置以及接头的长度，显示了这种方法在绘制E3连接酶表面识别最佳TPD口袋的能力。这种Elef-脱脂剂的方法不仅具有维持E3连接酶的天然状态，而且还允许在细胞内条件下对E3连接酶和靶蛋白伴侣进行询问，并且可以应用于任何已知的E3连接酶。关键字：泛素 - 蛋白酶体系统，靶向蛋白质降解，E3连接酶，Cereblon，遗传代码扩展，四嗪单击化学
应用数学和力学（英语版）
Abstract In this paper, a reduced globus pallidus internal (GPI)-corticothalamic (GCT) model is developed, and a tri-phase delay stimulation (TPDS) with sequentially applying three pulses on the GPI representing the inputs from the striatal D 1 neurons, subthalamic nucleus (STN), and globus pallidus external (GPE), respectively, is pro-摆姿势。GPI可以控制以2 Hz -4 Hz尖峰和波浪放电（SWD）为特征的缺勤性癫痫发作。因此，基于基础神经节 - 丘脑皮质（BGCT）模型，我们首先探索D 1-GPI，GPE-GPI和STN-GPI途径的三重效应对癫痫发作模式。然后，使用GCT模型，我们将TPD应用于GPI上，如果阻止了这些通往GPI的途径，则可能研究替代方法和改进的方法。结果表明，纹状体D 1，GPE和STN确实可以共同且显着影响癫痫发作模式。特别是，如果D 1-GPI，GPE-GPI和STN-GPI途径被切割，则TPD可以有效地再现癫痫发作模式。另外，可以通过对TPDS刺激参数进行很好的调整来获得癫痫发作。这意味着TPD可以扮演类似于基底神经节的调节的替代作用，希望这可以有助于在癫痫的临床应用中开发脑部计算机界面。
545.1颊口腔拭子/DNA：I。目的
545.1颊口腔拭子/DNA：I。目的：对于官员来说，在调查期间从受试者那里获得口腔拭子时，要了解适当的程序很重要。一旦口服拭子得到了合法且正确获得，可以将其放入FDLE的DNA数据库中。样本将保留在数据库中，并可以帮助证明受试者的无罪或内gui。DNA样本已将罪犯与其他司法管辖区的犯罪联系起来，帮助解决了寒冷的案件，并且是成功起诉无数受试者的关键证据。II。 讨论：在获得口头拭子之前，必须将搜索/放弃口头拭子/DNA的搜查令的同意书（TPD 310）的部分（TPD 310）全部阅读给该主题。 可以从任何同意的受试者中获得口腔颊拭子。 主管将维持大量无菌拭子的供应。 一旦从一个受试者中取出口腔颊拭子，只要样品被空气干燥并存放在干燥位置的纸板箱（Never Ploads）中，样品的保质期就无限。 iii。 程序：II。讨论：在获得口头拭子之前，必须将搜索/放弃口头拭子/DNA的搜查令的同意书（TPD 310）的部分（TPD 310）全部阅读给该主题。可以从任何同意的受试者中获得口腔颊拭子。主管将维持大量无菌拭子的供应。一旦从一个受试者中取出口腔颊拭子，只要样品被空气干燥并存放在干燥位置的纸板箱（Never Ploads）中，样品的保质期就无限。iii。程序：
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
分子胶的进展：探索靶向蛋白质降解的化学空间和设计原理
E3 连接酶 cereblon (CRBN) 被发现是沙利度胺及其类似物的靶标，这彻底改变了靶向蛋白质降解 (TPD) 领域。这种泛素介导的降解途径首先由二价降解剂利用。最近，低分子量分子胶降解剂 (MGD) 的出现扩大了 TPD 领域，因为 MGD 通过相同的机制运作，同时提供与小分子疗法一致的有吸引力的物理化学特性。本综述深入探讨了 MGD 的发现和发展，并以细胞周期蛋白 K 和锌指蛋白 IKZF2 为例进行了研究，重点介绍了设计原理、生物测定和治疗应用。此外，它还研究了分子胶的化学空间，并概述了推动该领域创新的合作努力。