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CX-072（pacmilimab），一种 Probody® PD-L1 抑制剂，...
摘要 背景 Probody ® 治疗药物是抗体前体药物，可在肿瘤微环境中被肿瘤相关蛋白酶激活，从而将活性限制在肿瘤微环境中并最大限度地降低“非肿瘤”毒性。我们报告了 CX-072（pacmilimab）首次人体研究的剂量递增和单药扩增期数据，CX-072 是一种针对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的 Probody 检查点抑制剂。方法 在这项多中心、开放标签研究 (NCT03013491) 的剂量递增阶段，晚期实体瘤成人患者（未使用过程序性死亡-1/PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 抑制剂）被纳入七个剂量递增队列之一，每 14 天静脉注射一次 pacmilimab。主要终点是安全性和确定最大耐受剂量 (MTD)。在扩展阶段，招募了患有六种预先指定的恶性肿瘤之一（三阴性乳腺癌 [TNBC]；肛门鳞状细胞癌 [aSCC]；皮肤鳞状细胞癌 [cSCC]；未分化多形性肉瘤 [UPS]；小肠腺癌 [SBA]；和胸腺上皮肿瘤 [TET]）；或高肿瘤突变负荷 (hTMB) 肿瘤的患者。主要终点是客观反应（实体肿瘤反应评估标准 v.1.1）。结果剂量高达 30 mg/kg 时未达到 MTD。根据扩展阶段的药代动力学和药效学结果，选择 10 mg/kg 的推荐 2 期剂量 (RP2D)。扩展期招募了 98 名患者：TNBC（n=14）、aSCC（n=14）、cSCC（n=14）、UPS（n=20）、SBA（n=14）、TET（n=8）和 hTMB 肿瘤（n=14）。在 RP2D 接受 pacmilimab 治疗的 114 名患者中，10 名患者（9%）报告了≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，6 名患者（5%）报告了严重 TRAE，2 名患者（2%）因 TRAE 而停止治疗。2 名患者（皮疹、心肌炎）发生了≥3 级免疫相关不良事件。在 22/144 (19%) 名患者中观察到高 PD-L1 表达（即 >50% 肿瘤比例评分）。在患者中观察到了确认的客观反应
divarasib (GDC-6036) 治疗患有 KRAS G12C 突变的日本局部晚期或转移性实体瘤患者的 I 期研究
数据截止时间：2024 年 1 月 5 日。 * 一名接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现胆道感染和胆管狭窄（被认为与 divarasib 无关）以及食欲下降和贫血（被认为与 divarasib 有关）。第二名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现腹泻（被认为与 divarasib 有关）。† 患者出现 3 级食欲下降，这是相关的严重不良事件（400 mg QD 组）。‡ 一名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少（2 级恶心）的不良事件和 1 起导致剂量中断的不良事件（3 级腹泻）。第二位接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少的 AE（3 级食欲下降）和 3 起导致剂量中断的 AE（贫血、胆道感染和胆管狭窄，均为 3 级）。§ 患者出现的其他 TRAE 包括贫血、淀粉酶升高、恶心、外周水肿、发热和呕吐（各 n=1）。AE，不良事件；TRAE，治疗相关不良事件。1. Sacher A 等人。N Eng J Med 2023；2. Garralda E 等人。于 2024 年 9 月 13 日至 17 日在 ESMO 上发表（616MO）。
IM156（一种新型强效双胍类药物）的首次人体研究......
摘要 临床前模型表明 IM156 具有抗癌活性，IM156 是一种新型双胍类线粒体蛋白复合物 1 氧化磷酸化 (OXPHOS) 抑制剂。这项首次人体剂量递增研究招募了患有难治性晚期实体瘤的患者，以确定最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。符合条件的患者每隔一天 (QOD) 或每天 (QD) 口服 IM156，并评估其安全性、剂量限制性毒性 (DLT)、药代动力学和初步疗效信号。22 名晚期癌症患者（胃癌，n = 8；结直肠癌，n = 3；卵巢癌，n = 3；其他，n = 8）接受了 100 至 1,200 毫克 IM156，QOD 或 QD。没有 DLT。然而，1,200 毫克 QD 因恶心而耐受性不佳； 800 mg QD 被确定为 RP2D。最常见的治疗相关不良反应 (TRAE) 是恶心 (n = 15; 68%)、腹泻 (n = 10; 46%)、呕吐 (n = 9; 41%)、疲劳 (n = 4; 18%) 和腹痛、便秘和血乳酸升高 (n = 2 各 ; 9%)。3 级恶心 (n = 3; 14%) 是唯一 ≥ 3 级 TRAE。血浆暴露量随剂量成比例增加；与相应的 QOD 方案相比，QD 给药后第 27 天平均曲线下面积 (AUC 0-24 ) 值更高。7 名 (32%) 患者（2 名 [9%] 确认）观察到病情稳定 (SD)，这是最佳反应。据我们所知，这是 OXPHOS 抑制剂的首个 1 期研究，该研究为癌症的进一步临床开发建立了 RP2D。观察到的 IM156 不良反应是可控的，SD 是最佳反应。
2024年8月6日：学生演示者目录
Amaya, Jasmine 6 Anderson, Hunter 56 Brown, Riley 144 Bryant, Amara 91 Denning, Audrey 92 Fitzpatrick, Emily 69 Florea, Avery 97 Greve, Trae 18 Hanway, Chelsea 3 Hassiki, Shams 83 Havranek, Rowan 4 Helmuth, Grace 5 Hunt, Kolby 1 Johnson, William 170 Kamrath, Adam 98 Kurth, Octave 72 Lammes, Anne 84 Lofton, Hermione 85 Lopez Quintana, Ivette 145 Mann, Chloe 70 Meyer, Nia 71 Moeller, James 2 Ross, Alana 16 Sanketh, Samarth 146 Sargbah, Veronica 7 Sayer, Jo 1 Schuhmacher, Adam 82 Schwaninger, Luke 171 Starns, Nick 143斯通，爱德华80 Stowell，Ethan 86 Struwe，Elizabeth 17
PD-1 和 LAG-3 靶向双特异性分子替博替利单抗在实体瘤和血液系统癌症中的应用：1 期临床试验
替博替利单抗是一种双特异性 PD-1×LAG-3 DART 分子，可同时阻断 PD-1 和 LAG-3。在一项 1 期剂量递增和队列扩展临床试验中，该药物在既往治疗中病情进展的实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者中研究了其临床安全性和活性。主要终点是替博替利单抗单药给药 (n = 269) 或与抗 HER2 抗体马吉妥昔单抗 (n = 84) 联合使用时的安全性和最大耐受剂量。次要终点包括抗肿瘤活性。在接受替博替利单抗单药治疗的晚期癌症患者中，68% (184/269) 出现治疗相关不良事件 (TRAE；22% 为 ≥3 级)。未定义最大耐受剂量；推荐的 2 期剂量 (RP2D) 为每 2 周一次 600 毫克。在剂量递增队列中，34% (59/172) 的可评估反应患者的肿瘤缩小，在多种实体瘤类型（包括 PD-1 难治性疾病）和 LAG-3 + 非霍奇金淋巴瘤（包括 CAR-T 难治性疾病）中均有客观反应。为了增强潜在的抗肿瘤反应，我们测试了马吉妥昔单抗加替博替单抗。在用替博替单抗加马吉妥昔单抗治疗的 HER2 + 肿瘤患者中，74% (62/84) 出现 TRAE（17% 为 ≥3 级）。RP2D 为每 3 周一次 600 毫克。这些患者的确认客观缓解率为 19% (14/72)，包括通常对抗 HER2/抗 PD-1 联合治疗无反应的患者的反应。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03219268。
双重免疫疗法在GI癌中的好处
缩写化学疗法：化学疗法； CI：置信间隔； CR：完全响应； CRC：大肠癌； ctDNA：循环肿瘤DNA； CTLA：细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原-4； DMMR：有效的DNA不匹配修复； GI：胃肠道； HCC：肝细胞癌；人力资源：危险比； ICI：免疫检查点抑制剂； IPI：ipilimumab; Len：Lenvatinib； MCRC：转移性结直肠癌； MO：月份； MRD：最小残留疾病； MSI-H：微卫星不稳定性高； NE：无法评估； Nivo：Nivolumab； NR：未报告； NSCLC：非小细胞肺癌； OS：总体生存； PD（L）：程序性细胞死亡蛋白（配体）1; PFS：无进展的生存； Q3W：每3周一次； Q4W：每4周一次； SOR：Sorafenib； TRAE：与治疗相关的不良事件。
PD-L1 达沃西普 (ALPN- 202) 的 I 期研究
摘要 背景 Davoceticept (ALPN-202) 是一种 CD80 变体免疫球蛋白结构域的 Fc 融合蛋白，旨在介导程序性死亡配体 1 (PD-L1) 依赖性 CD28 共刺激，同时抑制 PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 检查点。在 NEON-1 和 NEON-2 中分别探讨了 davoceticept 单药治疗以及 davoceticept 与 pembrolizumab 联合治疗对晚期实体瘤成年患者的安全性和有效性。方法 在 NEON-1 (n=58) 中，davoceticept 0.001–10 mg/kg 静脉注射，每周一次 (Q1W) 或每 3 周一次 (Q3W)。在 NEON-2 (n=29) 中，davoceticept 以 2 个剂量水平 (0.1 或 0.3 mg/kg) Q1W 或 Q3W 静脉注射，与 pembrolizumab (400 mg，每 6 周一次) 一起给药。在两项研究中，主要终点包括剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率；不良事件 (AE) 和实验室异常的类型、发生率和严重程度；以及 AE 的严重程度。次要终点包括使用 RECIST v1.1、药代动力学、抗药抗体和药效学生物标志物评估的抗肿瘤疗效。结果 davoceticept单药治疗相关不良事件（TRAE）和免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为67%（39/58）和36%（21/58），davoceticept与pembrolizumab联合治疗组分别为62%（18/29）和31%（9/29）。davoceticept单药治疗组≥3级TRAE和≥3级irAE发生率分别为12%（7/58）和5%（3/58），davoceticept与pembrolizumab联合治疗组分别为24%（7/29）和10%（3/29）。在达沃西普单药治疗 3 mg/kg Q3W 期间，发生了一例 Gr3 免疫相关胃炎 DLT。在达沃西普与派姆单抗联合治疗期间，发生了两例 Gr5 心脏
RAS 突变和个性化癌症治疗
缩写 Adeno，腺癌；AE，不良事件；CRC，结直肠癌；CUP，原发部位不明的癌症；DCR，疾病控制率；dMMR，错配修复缺陷；EGFR，表皮生长因子受体；EHC，肝外胆管癌；FDA，食品药品管理局；GI-neuro，胃肠神经内分泌；HER2，人类表皮生长因子受体 2；IHC，肝内胆管癌；m，中位数；MDS-MPN，骨髓增生异常-骨髓增生性肿瘤；MOA，作用方式；MSI，微卫星不稳定性；NCCN，国家综合癌症网络；NGS，下一代测序；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；PDAC，胰腺导管腺癌；PD-L1，程序性死亡配体 1； SOC，标准治疗；Sq，鳞状；TMB，肿瘤突变负担；TRAE，治疗相关不良事件；TTR，缓解时间。
第3阶段开放标签，随机，受控
缩写：ADC - 抗体 - 药物结合； Alt-丙氨酸氨基转移酶； AST - 天冬氨酸氨基转移酶； bev -bevacizumab; Bini- binimetinib; BIW-每周四周；鲍尔 - 最佳的总体反应； C-循环； cetux -cetuximab; CP - 血浆浓度； CRC - 骨直肠癌； ctDNA-循环肿瘤DNA； D-天； DL - 剂量水平； DLT-限制毒性毒性； EC 50 - 50％的有效浓度； enco – corafenib; fu-折叠未结合；我 - 抑制剂； IC 50 - 50％的抑制浓度； LGSOC-低级浆液卵巢癌； MAF - 表示等位基因频率； mut- mutant; NA-不可用； PBM-外科血液单核细胞； PD - 临床疾病； PDAC - 胰腺导管腺癌； PERK-磷酸化的ERK； PK/PD - Pharmacokinetics/药效学； PR - 局部反应； PS-绩效状态； QD - 每天一次； SD - 稳定疾病； SHP2 - SRC同源区2含域的磷酸酶-2； TRAE-与处理相关的不良事件； UPR-未确认的pr