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癌症中IRE1的药理靶向 针对抗癌治疗引起的心脏毒性的GPCR 旋转... 的热容量和热阻尼特性 印刷电路板中铜的弹性和疲劳特性：从实验表征到数值模拟 低通NGD的创新理论通过孔 - 地面电路 使用归纳数据类型的量子编程 工程块共聚物材料用于构图超级... 纠缠的n-photon国家，以进行公平，最佳的社会决策 用嗜热链球菌CRISPR1-CAS9 用多功能和健壮的基因组编辑 使用Lafesi磁电材料的热能收割机 有条件的非高斯量子状态准备的实用框架 电化学能源存储中有机电极的机会和挑战 快速高保真量子量子量Qubit通过非扰动交叉kerr耦合
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
针对线粒体的药物化学
摘要：近年来，人们对肿瘤细胞线粒体作为药物靶点的兴趣重新燃起。这种关注部分归因于新发表的论文，这些论文记录了实体肿瘤的异质性特征，包括缺氧区和低氧区，这些区域会培养具有不同代谢特征的细胞群。这些细胞群包括肿瘤起始细胞或癌症干细胞，它们具有很强的适应氧气供应减少的能力，可在糖酵解和氧化磷酸化之间快速切换作为能量和代谢物的来源。此外，该细胞亚群表现出很高的化学和放射抗性以及很高的肿瘤再增殖能力。有趣的是，研究表明，抑制肿瘤细胞中的线粒体功能会影响糖酵解途径、细胞生物能和细胞活力。因此，抑制线粒体可能是根除癌症干细胞的可行策略。在此背景下，过去十年的药物化学研究已经合成并表征了能够将新型或现有药效团运送到线粒体肿瘤细胞的“载体”，其机制利用了载体的物理化学性质和线粒体的固有特性。这些药效团的化学性质各异，有些是从植物中分离出来的，有些则是在实验室中合成的。其中一些分子具有活性，而有些则是前体药物，可单独评估或与针对线粒体的药物相关。最后，研究人员最近描述了一些安全性和有效性已得到充分证明的药物，它们可能通过非典型机制在肿瘤细胞中发挥线粒体特异性抑制作用。通过将这些分子与线粒体载体分子连接起来，可以提高这些分子的有效性。这些有前景的药物应该在临床研究中单独进行评估，并与经典化疗药物联合使用。
针对 SARS-CoV-2 的进入步骤
当前，由 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 正在人类中迅速传播，构成全球卫生紧急情况（https://www.who.int/）；截至 2020 年 4 月 29 日，全球确诊病例 3,018,681 例，死亡 207,973 例。了解冠状病毒的受体识别机制，从而调整其致病机制、传播速度和宿主范围，是战胜这一流行病的关键。1,2 冠状病毒的 S 蛋白是病毒入侵细胞所必需的。此外，进入需要细胞蛋白酶来引发 S 蛋白；它们在 S1/S2 和 S2' 位点裂解 S 蛋白，从而促进由 S2 亚基介导的病毒和靶细胞膜的融合。众所周知，SARS-CoV以血管紧张素转换酶2（ACE2）作为进入受体，并利用细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2来启动S蛋白。3,4 SARS-2-S与SARS-S之间的氨基酸同源性约为76％，1但SARS-CoV-2如何进入仍有待充分探索。SARS-2-S与SARS之间的氨基酸同源性为了进一步了解病毒进入的机制，Hoffmann等人首先寻找SARS-2-S有效蛋白水解的证据。带有C端抗原标签的293T细胞表达的SARS-2-S蛋白的免疫印迹分析显示一条S2亚基带，表明SARS-2-S可以被有效水解，这与其S1 / S2裂解位点存在几个精氨酸残基相一致。有趣的是，冠状病毒的人畜共患潜力是由 S 蛋白的裂解位点序列决定的。1 因此，还需要进一步研究以了解 SARS-CoV-2 入侵人细胞是否也需要多碱基裂解位点，并详细描述这些裂解位点。接下来，作者使用携带 SARS-2-S 和 SARS-S 的 VSV 病毒感染一系列人和动物细胞系，并观察到它们侵入相同的细胞谱系。与这一发现一致的是，ACE2 和 SARS-S 结合所必需的大多数氨基酸在 SARS-2-S 中是保守的，并且定向表达 ACE2，而不是人 DPP4 或人氨基肽酶 N（MERS-CoV 和 HCoV-229E 的进入受体），使得 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 能够成功感染不敏感的 BHK-21 细胞。此外，针对人 ACE2 产生的抗血清可以保护 BHK-21 细胞免受 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 的侵袭。总而言之，这些研究强烈暗示 ACE2 是 SARS-CoV-2 的细胞受体。在
第 4 章-纳米医学中的被动靶向
纳米医学（见第 4.2 节），之后简要探讨了施用的纳米粒子在体内到达恶性组织和细胞的旅程（见第 4.3 节）。第 4.4 节简要描述了主动和被动纳米粒子靶向策略。在第 4.5 节中，我们讨论了被动纳米粒子靶向的基本概念，包括实体肿瘤的病理生理特征和纳米粒子设计规则。第 4.6 节简要探讨了被动纳米粒子靶向的局限性，第 4.7 节解释了纳米粒子与身体的相互作用和生物屏障。我们在第 4.8 节中重点介绍被动靶向癌症纳米药物的临床潜力和相关性，并在最后展望如何进一步挖掘该技术在生物医学应用方面的潜力（见第 4.9 节）。
以 REV-ERBα 为靶点实现治疗目的
REV-ERB α (NR1D1) 是一种昼夜节律时钟成分，具有转录抑制功能。由于其在代谢基因的直接调节中的作用，REV-ERB α 被认为是细胞代谢与昼夜节律时钟的整合因子。因此，REV-ERB α 首次被提议作为治疗睡眠障碍和代谢综合征（例如血脂异常、高血糖和肥胖）的药物靶点。近年来的研究发现 REV-ERB α 在局部炎症性疾病、心力衰竭和癌症等病理条件下发挥着相当广泛的作用。此外，REV-ERB α 参与调节昼夜节律药物代谢，这对时间药理学具有重要意义。同时，近年来人们发现了一系列新的 REV-ERB α 配体，其中大多数在体内具有药理活性。在本文中，我们回顾了 REV-ERB α 在各类疾病中的调节作用并讨论了其潜在机制。我们还描述了新发现的配体和旧配体及其靶向潜力。尽管 REV-ERB α 配体在动物中的药理作用已得到充分证实（临床前研究），但将其转化为临床试验方面尚未取得进展。这意味着 REV-ERB α 配体的药物开发存在某些挑战。特别是，我们讨论了与药物安全性（或不良反应）和生物利用度相关的潜在挑战。对于新药开发，主张 REV-ERB α 应靶向治疗局部疾病，靶向药物应局部分布，避免对其他组织产生不良影响。
针对丝氨酸羟甲基转移酶 1 和 2 进行 T-...
此预印本的版权所有者于 2020 年 2 月 7 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.02.06.936286 doi: bioRxiv preprint
足细胞病中针对 Nephrin 的自身抗体
结果 本研究纳入了 539 名患者（357 名成人和 182 名儿童）和 117 名对照者。在成人中，105 名微小病变患者中 46 名（44%）检测到抗肾上腺素自身抗体，74 名原发性局灶节段性肾小球硬化症患者中 7 名（9%）检测到抗肾上腺素自身抗体，而患有其他疾病的患者中仅少数病例检测到抗肾上腺素自身抗体。在 182 名特发性肾病综合征儿童中，94 名（52%）可检测到抗肾上腺素自身抗体。在未接受免疫抑制治疗的活动性微小病变或特发性肾病综合征患者亚组中，抗肾上腺素自身抗体的患病率分别高达 69% 和 90%。在研究纳入和随访期间，抗肾上腺素自身抗体水平与疾病活动性相关。实验性免疫在小鼠中诱发了肾病综合征、微小病变样表型、IgG 定位至足细胞裂孔隔膜、肾病蛋白磷酸化和严重的细胞骨架变化。
癌症治疗中的靶向激酶
印度马哈拉施特拉邦贝尔赫萨玛斯药学院药理学系 摘要：癌症可以看作是一组以细胞异常生长、侵入邻近组织甚至远处器官的能力以及如果肿瘤进展到超出可能范围则可能导致患者死亡为特征的疾病。癌症治疗包括化疗、基因治疗、手术、放射治疗以及根据疾病严重程度将这些治疗组合使用。小分子激酶抑制剂最近已在癌症的临床治疗中得到成功证明。自 1980 年代初首次暴露蛋白激酶以来，已有 37 种激酶得到抑制或获得 FDA 批准用于治疗乳腺癌和肺癌，多达 150 种激酶靶向药物和许多激酶特异性抑制剂处于临床试验阶段。正处于药物开发的临床前阶段。到 2023 年，将有 80 种小分子蛋白激酶抑制剂获得 FDA 批准。本综述概述了激酶靶向药物，并概述了激酶靶向癌症治疗的挑战和未来机遇。
针对癌症中的泛必需基因
成功药物开发的一个关键要素是治疗指数 (TI) 的评估，即引起预期治疗效果所需的药物剂量或暴露量与毒性达到极限的剂量或暴露量之比（图 1）。虽然具有高 TI 的药物可以有效杀死癌细胞且毒性可控，但具有低 TI 甚至“倒置”TI 的药物在有效剂量或低于有效剂量时会引起严重的副作用。细胞毒性化疗通常针对增殖细胞，因此通常具有较低的 TI，因此需要优化剂量和时间表以及“救援”干预措施来减轻副作用。靶向疗法的发展为实现高 TI 提供了替代途径，即通过靶向成人癌症失调基因（例如 ABL、KIT、TRK、ALK）或开发突变偏向抑制剂（例如 EGFR、BRAF、IDH1/2、KRAS G12C）。然而，靶向泛必需基因（例如那些失活会导致多种正常人体组织适应度丧失的基因，详情见后面的部分）的治疗通常聚集在这种“靶向”范式中。然而，此类治疗方法通常具有低 TI，并且在许多方面更类似于化疗。缺乏对靶向泛必需基因的具体问题的考虑可能会导致高临床失败率。在这里，我们重点介绍小分子靶向疗法；然而，我们相信这些原则也适用于基于抗体的治疗方法，如抗体-药物偶联物和其他较新的治疗方法。
将脂肪作为治疗策略
抽象脂质液滴（LDS）是与细胞脂质储存，运输和代谢调节有关的动态细胞器。最近的研究强调了它们在各种癌症类型中的积累改变，与肿瘤发生，进展和转移相关。LDS在癌细胞中的积累有助于致癌脂质代谢，从而促进细胞增殖，对凋亡的抗性以及对肿瘤微环境应激的适应性，包括缺氧和营养缺乏。寄生虫是负责LDS选择性降解的一种专门形式的自噬形式，由于其在调节细胞脂质储备和维持能量平衡方面的作用，因此已成为癌症治疗的潜在靶标。本综述探讨了癌症中LD积累的分子机制和寄生虫的调节，研究了脂质储存调节对癌细胞存活和代谢适应性的影响。我们还讨论了旨在靶向脂流途径的治疗策略，例如抑制关键的寄生虫调节剂和与既定化学疗法的组合方法，以提高癌症治疗功效。了解脂质代谢，LD生物发生和脂肪的交集可能会提供新颖的治疗途径，从而为脂质代谢驱动的癌症提供更个性化和有效的干预措施。关键字：脂质液滴；寄生虫；癌症代谢；自噬；脂质代谢；癌症的治疗靶标；肿瘤中的脂质积累