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USP4 在癌症中的功能和多方面作用
摘要 癌症是导致疾病相关死亡的主要元凶之一，发病率高，死亡率也高。癌症发病隐匿、早期检测困难以及缺乏广谱有效的多癌种治疗靶点，几十年来限制了癌症患者生存期的延长。因此，一个涉及各种癌症相关信号通路和不同癌症的多功能治疗靶点可能对癌症靶向治疗更有效。USP4是DUBs成员之一，参与去泛素化（泛素化的逆过程），可以调节各种经典的癌症相关信号通路，从而在肿瘤发生和发展等病理生理过程中发挥重要作用。最近发现，USP4对细胞增殖、迁移和侵袭以及各种肿瘤的凋亡具有多种影响。此外，USP4还可以作为多种癌症的预后生物标志物。本文将对USP4的调控机制、相关信号通路、病理生理功能以及在各种癌症中的作用进行全面介绍，以期帮助我们更好地理解其生物学功能，并改进未来的研究，构建合适的USP4靶向癌症治疗体系。关键词：USP4，翻译后修饰，癌症，机制，治疗靶点
PRRSV通过双自噬受体P62和CCT2降低MDA5，以逃避抗病毒先天免疫
猪繁殖和呼吸综合征病毒（PRRSV）是一种主要的经济性病原体，已经发展了各种逃避先天免疫力的策略。抗病毒干扰素的下调在很大程度上通过利用细胞质黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）来促进PRRSV免疫抗性，这是一种感受病毒RNA的受体。在这项研究中，观察到PRRSV感染中猪MDA5的下调转录和表达水平，并探索了详细的机制。我们发现，由于两个因素，p62和MDA5之间的相互作用得到了增强：上调的激酶CK2α和K63泛素化磷酸化受体p62的磷酸化修饰和由e3 Ubiquitinase Trim21催化的猪MDA5催化的猪MDA5的K63泛素化。由于这些修改，触发了经典的p62介导的自噬。此外，猪MDA5与含有TCP1亚基2（CCT2）的伴侣蛋白相互作用，该伴侣通过PRRSV NSP3增强。这种相互作用促进了独立于泛素化的MDA5-CCT2-NSP3的骨料形成和自噬清除率。总而言之，通过两种自噬途径在PRRSV感染中发生了增强的MDA5降解：MDA5与自噬受体p62和凝集受体CCT2的结合，导致强烈的先天免疫抑制。这项研究揭示了PRRSV感染中免疫逃避的一种新型机制，并为开发新疫苗或治疗策略提供了基本见解。
生物医学应用纳米纤维技术的进步
1，德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院医学院，德克萨斯州爱丁堡，德克萨斯州78541； 2德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院神经科学系，德克萨斯州麦克阿伦，德克萨斯州78504； 3德克萨斯大学里奥格兰德分校化学系，德克萨斯州爱丁堡78539背景：神经退行性疾病是一种令人衰弱且无法治愈的疾病，会影响全球数百万的人。 神经细胞功能或故障的丧失会导致死亡率。 蛋白酶体抑制剂MG132众所周知，当模型神经元衍生的细胞系暴露在体外引起神经变性。 烟酰胺是一种驱虫药，已经使用了50多年，最近在药物重新陈述中引起了新的注意，因为在筛查中发现它是针对各种疾病的良好候选者。 我们最近发现，烟酰胺预防了MG132诱导的神经元细胞毒性的所有标记，包括泛素化蛋白的积累。 此外，还显示烟酰胺可以增强MG132诱导的自噬。 因此，我们的结果表明烟酰胺可能是潜在的神经保护剂。 在本研究中，通过变化的取代基合成了烟酰胺衍生物，并研究了MG132诱导的蛋白质泛素化的结构活性关系（SAR）和神经保护功能的细胞存活信号传导途径。1，德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院医学院，德克萨斯州爱丁堡，德克萨斯州78541； 2德克萨斯大学里奥格兰德大学医学院神经科学系，德克萨斯州麦克阿伦，德克萨斯州78504； 3德克萨斯大学里奥格兰德分校化学系，德克萨斯州爱丁堡78539背景：神经退行性疾病是一种令人衰弱且无法治愈的疾病，会影响全球数百万的人。神经细胞功能或故障的丧失会导致死亡率。蛋白酶体抑制剂MG132众所周知，当模型神经元衍生的细胞系暴露在体外引起神经变性。烟酰胺是一种驱虫药，已经使用了50多年，最近在药物重新陈述中引起了新的注意，因为在筛查中发现它是针对各种疾病的良好候选者。我们最近发现，烟酰胺预防了MG132诱导的神经元细胞毒性的所有标记，包括泛素化蛋白的积累。此外，还显示烟酰胺可以增强MG132诱导的自噬。因此，我们的结果表明烟酰胺可能是潜在的神经保护剂。在本研究中，通过变化的取代基合成了烟酰胺衍生物，并研究了MG132诱导的蛋白质泛素化的结构活性关系（SAR）和神经保护功能的细胞存活信号传导途径。
靶向NF-κB途径的多酚...
多酚化合物已显示出有希望的神经保护特性，使其成为识别前瞻性药物治疗多种神经系统疾病（NDS）的宝贵资源。许多研究报告说，多酚可以通过抑制信号分子的磷酸化或泛素化来破坏核因子KAPPA B（NF-κB）途径，这进一步阻止了IκB的降解。多酚，例如姜黄素，白藜芦醇和翼龙，对NF-κB具有显着的抑制作用，使它们成为治疗NDS的有前途的候选者。最近的实验发现表明多酚具有广泛的药理特性。值得注意的是，已经非常关注其在NDS中的潜在治疗作用，例如阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD），脑缺血，焦虑，抑郁，自闭症，自闭症和脊髓损伤（SCI）。已经开发了许多支持多酚神经治疗益处的临床前数据。尽管如此，这项研究将多酚作为潜在的神经治疗剂的意义，特别强调了它们对NF-κB途径的影响。本文对多酚参与ND，包括临床前和临床观点。
E3泛素蛋白连接酶lincr放大了tlr- ...
摘要：通过激活诸如MAP激酶和NF-κB信号途径等细胞内信号传导途径的激活，类似Toll样受体（TLR）诱导先天免疫反应，并在针对细菌或病毒感染的宿主防御中起重要作用。同时，TLR信号的过度激活导致各种炎症性疾病，包括自身免疫性疾病。TLR信号传导以平衡最佳免疫反应和炎症。但是，其平衡机制尚未完全理解。在这项研究中，我们将E3泛素连接酶lincr/ neurl3识别为TLR信号传导的关键调节剂。在有效的细胞中，因激动剂诱导的TLR3，TLR4和TLR5引起的JNK和p38 MAPK的持续激活显然被减弱。与这些观察结果一致，TLR诱导的一系列炎性细胞因子的产生显着减弱，这表明LINCR通过促进JNK和P38的激活来积极调节先天免疫反应。有趣的是，我们进一步的机械研究确定了MAP激酶的负调节剂MAPK磷酸酶-1（MKP1），是LINCR的泛素化靶标。因此，我们的结果表明，通过平衡LINCR（阳性调节剂）和MKP1（阴性调节器），TLR可以激活MAP激酶途径，这可能有助于诱导最佳免疫反应。
多酚是针对癌症驾驶信号通路主要参与者的抗肿瘤剂
多酚构成了一群重要的天然产物，传统上与广泛的生物活性相关。这些通常在天然产物中以低浓度发现，现在可以在营养或饮食补充剂中找到。一组包括阿彭素，槲皮素，姜黄素，白藜芦醇，EGCG和Kaempferol在内的多酚可以调节癌症发展，进展和转移的核心信号通路。在这里，我们描述了这组多酚对影响癌症的信号通路的关键元素的影响的新型机械见解。我们描述了这些多酚诱导的蛋白质修饰及其对包括PI3K，AKT，MTOR，RAS和MAPK在内的几种信号通路的中心元素的影响，尤其是影响肿瘤抑制p53蛋白的蛋白质。调节p53基因表达和蛋白质水平以及翻译后的修饰，例如磷酸化，乙酰化和泛素化，从而受到磷酸化，乙酰化和泛素化的影响，从而影响p53，这些转换靶标的亚细胞稳定性，亚细胞位置，新的转录靶标的激活以及p53的新作用p53响应p53的作用，衰老和细胞命运。因此，对多酚对这些主要参与者的影响 - 驱动信号传导途径的影响肯定会导致设计更好的靶向疗法，并且对癌症治疗的毒性较小。本综述的范围集中于研究最多的多酚对癌症信号通路的关键要素的调节，并强调了对这些法规深刻理解的重要性，以改善天然产物的癌症治疗和控制。
2025; 21（6）：2415-2429。 doi：10.7150/ijbs.105447研究论文双特异性酪氨酸调节激酶4将STAT3-FOS信号轴调节为
慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）的主要全球原因。尽管有可用的抗病毒策略，但受感染细胞中HBV的治疗性消除仍然具有挑战性。最近的研究强调了双特异性酪氨酸调节的激酶（Dyrks）在对病毒和HCC的先天免疫中的作用。但是，DYRK4对HBV感染的抗病毒功能仍然未知。在这里，我们报告了DYRK4在体外和体内有效抑制了HBV复制。从机械上讲，我们证明了TAB1（TGF-BETA激活的激酶1 [MAP3K7]结合蛋白1）与DYRK4的激酶结构域之间的直接相互作用，这可能会抑制HBV的复制。重要的是，我们发现DYRK4的激酶活性在通过其K133位点抑制HBV复制方面起关键作用。此外，我们揭示了DYRK4诱导的STAT3泛素化降解导致STAT3易位降低到细胞核中。随后，STAT3的这种降低下调FOS表达以降低自噬诱导因子BECN1（Beclin1）和LC3 I/II表达，从而抑制了通过自噬的HBV复制。总体而言，这些发现确定了DYRK4对HBV复制的新型抗病毒功能。DYRK4-K133激酶活性通过STAT3-FOS轴下调自噬的能力为乙型肝炎提供了潜在的治疗靶点。
植物SUMO化对抗病毒的两面性
与大多数生物体一样，植物也具备复杂而精巧的分子机制来应对不断变化的环境。在翻译后修饰 (PTM) 中，小肽（如泛素或 SUMO（小泛素相关修饰物））的结合能够快速有效地适应各种非生物和生物胁迫条件。SUMO 化过程涉及使用类似于泛素化的分级多酶级联将 SUMO 共价附着到目标蛋白上（图 1）[ 1 ]。这种可逆修饰可导致构象变化、改变蛋白质相互作用并影响修饰蛋白质的整体功能，包括稳定性、亚细胞定位和转录调控。除了与目标蛋白结合之外，SUMO 还能够与许多含有 SUMO 相互作用基序 (SIM) 的蛋白质非共价相互作用。将相同或不同蛋白质中的 SUMO 化位点与 SIM 相结合，有助于形成蛋白质宏观结构，从而通过将其他 SUMO 靶标募集到有利于 SUMO 化的环境中来增强 SUMO 化 [1]。拟南芥基因组含有 8 个 SUMO 基因，但只有 4 个得到表达（AtSUMO1/2/3/5）。几乎相同的 AtSUMO1/2 是 SUMO 原型，因为它们是哺乳动物 SUMO2/3 的最近同源物。SUMO 蛋白在发育和防御过程中的时空表达和功能有所不同 [2]。植物通常表达高水平的高度保守的 SUMO 异构体（AtSUMO1/2）和至少一种弱表达的非保守异构体（AtSUMO3/5）。
ficus carica乳胶调节人乳头瘤病毒阳性宫颈癌细胞系中免疫相关的基因表达：RNA SEQ转录组分析的证据
摘要：宫颈癌是女性与癌症相关死亡的主要原因，并且高危人类乳头瘤病毒（HR-HPV）的作用是该癌症发展的可能风险因素。尽管有多种治疗方法的可用性，但仍然关注预防转移性传播和组织过多的组织损伤。因此，必须开发一种更安全，更有效的治疗方式。ficus carica是一种天然植物，当应用于HPV阳性宫颈癌细胞系时，通过其水果乳胶显示了潜在的治疗特性。然而，五库里卡（Ficus carica）（Ficus carica（Ficus）乳胶的作用机理尚不清楚。这项研究旨在更深入地深入了解人类宫颈癌细胞系的生物学活性，表达高危HPV类型16和18。从这项研究中获得的数据表明，乳胶影响对“ I类MHC介导的抗原表现”的基因表达以及“抗原加工：泛素化和蛋白酶体降解”。这些基因在宿主免疫监测和感染的分辨率中起着至关重要的作用。值得注意的是，Western印迹分析证实了这些发现，表明乳胶处理后HeLa细胞中MHC I类表达的增加。这项研究的结果表明，乳胶可能会增强针对致癌HPV的T细胞反应，这可能对清除早期癌症有益。
多发性骨髓瘤：BET蛋白水解靶向嵌合分子与CDK9抑制剂联合治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白结合，通过磷酸化 RNAP II C 末端结构域的丝氨酸 2 来促进转录延长。我们在体外研究了选择性 CDK9 抑制剂 (AZD 4573 和 MC180295) 对人类多发性骨髓瘤细胞的治疗潜力。与对照细胞相比，多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 CDK9 的短发夹 RNA 沉默降低了细胞活力，表明 MM 细胞对 CDK9 的依赖性。为了探索与 CDK9 抑制剂的协同作用，添加了蛋白水解靶向嵌合分子 (PROTAC) ARV 825。后一种药物导致 BET 蛋白泛素化，从而导致其快速高效降解。与单独使用任何一种药物相比，ARV 825 和 AZD 4573 联合治疗 MM 细胞可显著降低其 BRD 2、BRD 4、MYC 和磷酸化 RNA pol II 的蛋白质表达。联合治疗在体外和体内协同抑制多发性骨髓瘤细胞，且体重减轻不明显。与单独使用一种药物相比，该组合还导致低剂量的凋亡细胞显著增加。总之，我们的研究首次表明 BET PROTAC（ARV 825）和 AZD 4573（CDK9 抑制剂）的组合对 MM 细胞有效。