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World File Search SystemVenetoclax
Studientitel Mcl Elderly III
venetoclax与BTK抑制剂Ibrutinib和Rituximab或常规化学疗法（Bendamustin）以及Ibrutinib和Rituximab结合使用，以治疗不用于高剂量疗法 div> div> div> div>>/ div> div>
lyvenetor_protocol.pdf
资格：患者必须具有：复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞淋巴瘤，有或没有17p染色体缺失，他们至少接受过一种先前治疗的治疗，并且需要全身治疗的症状性疾病。注意：如果患者对Lyvenetor进行了回应并完成了2年的Lyvenetor，则可以重新治疗Lyvenetor，并至少有12个月的无进展时间间隔（缓解）。目前接受和反应Venetoclax单一疗法（Ulyveneto）的患者，但没有达到适当的反应，可能会切换到Lyvenetor。Venetoclax治疗自添加利妥昔单抗的最多2年。EXCLUSION : Patients must not have: Refractory disease to anti-CD20 therapy, defined as progression on or within 6 months of completion of any riTUXimab or oBINutuzumab containing chemotherapy, Inadequate renal function (creatinine clearance less than 30 mL/min per Cockcroft-Gault formula) *, or Taken strong CYP3A4 inhibitors within 7 days prior to initiation and during在临床试验中，Venetoclax *的剂量升级阶段，对CRCL≥50mL/min的患者进行了Venetoclax。加拿大产品专着将此阈值降低至≥30ml/min，并提到CRCL <80 mL/min可能有肿瘤裂解综合征（TLS）的风险增加。注意：血小板计数小于30 x 10 9 /l，除非疾病相关绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1.0 x 10 9 /L，除非与疾病相关。考虑给出filgrastim。胆红素大于正常（ULN）的3 x上极限AST和ALT大于正常（ULN）的3 x上限主动和不受控制的自身免疫性细胞质
s227928：一种新型抗 cd74 adc 和 mcl-1 抑制剂...
髓系细胞白血病-1 (MCL-1) 的过度表达是 BCL-2 抑制剂维奈克拉 (ABT-199) 耐药的众所周知的机制。MCL-1 和 BCL-2 抑制的组合在 AML 临床前模型中表现出良好的反应，可导致肿瘤消退和延长生存期。尽管人们对测试 MCL-1 抑制剂作为 AML 治疗策略充满热情，但 MCL-1 抑制剂的临床开发受到心脏和胃肠道毒性的限制，这阻碍了治疗剂量的输送，并导致多种药物的临床评估中止。因此，有必要采用新策略来实现具有更高治疗范围的 MCL-1 抑制。本研究旨在评估 S227928（一种新型抗 CD74 MCL-1 抑制剂 ADC（抗体药物偶联物））单独使用和与维奈克拉联合使用在 AML 模型中的临床前活性。
BCL-2 抑制剂与常规化疗联合治疗急性髓系白血病：让不适合治疗的 AML 患者重回健康状态 Gert Ossenk
BCL-2 抑制剂和常规化疗联合治疗急性髓系白血病：从不适合治疗的 AML 患者转变为适合治疗的 AML 患者 Gert Ossenkoppele 医学博士、哲学博士1 和 Paresh Vyas 哲学博士 近 50 年来，蒽环类和阿糖胞苷为基础的强化联合化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 患者的主要治疗方法。经典的 7 1 3 组合于 20 世纪 70 年代试行，并于 1981 年作为一项随机研究报告，1 是大多数诱导方案的基础。此后，许多研究测试了柔红霉素和阿糖胞苷的不同剂量和给药方案，2-11 并且添加或替代了干扰 DNA 复制的药物（例如依托泊苷、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨）。8,12-15 不幸的是，这些方法迄今为止尚未取得突破性成果，无法获得监管机构的药物批准。然而，情况正在开始改变。研究表明，在强化蒽环类-阿糖胞苷化疗方案中加入靶向疗法可使特定的遗传/生物学 AML 亚组受益。目前一致认为，吉妥珠单抗奥佐米星（一种与细胞毒性抗生素衍生物卡奇霉素连接的人源化鼠抗 CD33 抗体）可提高预后良好且可能为中等风险的 AML 患者的生存率。16-19 同样，多激酶抑制剂米哚妥林（包括 FMS 相关酪氨酸激酶 3，FLT3）在诱导和巩固蒽环类药物-阿糖胞苷组合中添加后，可提高 FLT3 突变型 AML 患者的生存率。20 最后，柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体制剂21通过脂质清道夫受体进入细胞，已被证明可以提高继发性和治疗相关 AML 患者的生存率。靶向药物也已被证明对复发/难治性患者有益。22 在这篇社论的随附文章中，Chua 等人23 报告了 CAVEAT 研究的结果，该研究是一项 Ib 期剂量递增试验，研究口服 BCL-2 抑制剂维奈克拉与化疗联合用于新诊断的 AML 患者，这些患者年龄在 65 岁以上，或 60 岁以上，且具有单体核型，适合进行强化化疗。这项研究的重要背景是，在不适合治疗的老年 AML 患者中，将维奈克拉添加到低甲基化药物 (HMA) 或低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 中取得了令人印象深刻的结果。在 II 期研究中，维奈克拉与 HMA24 或 LDAC25 联合使用，可将完全缓解 (CR) 和不完全计数恢复的完全缓解 (CRi；CR 1 CRi) 率分别提高至 67% 和 54%，而 HMA26,27 的 CR 率为 24.6% 和 27.8%，LDAC 的 CR 率为 18%。28 这促使美国食品药品管理局批准将维奈克拉-HMA 和维奈克拉-LDAC 用于不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。维奈克拉加 LDAC 与 LDAC 加安慰剂的 III 期研究（VIALE-C 研究）现已公布。29 这证实了维奈克拉加 LDAC 的高 CR 1 CRi 率 (48%)。然而，虽然维奈克拉-LDAC 提高了中位总生存期 (OS)，但这种增加并不具有统计学意义。维奈克拉-阿扎胞苷与阿扎胞苷加安慰剂 (VIALE-A 研究) 的 III 期数据刚刚以摘要形式在线报告，30 再次证实了接受维奈克拉 HMA 治疗的患者的 CR 1 CRi 率高达 66%，但显示出高度统计学和临床意义的生存期延长，从对照组的 9.6 个月延长至 14.5 个月。鉴于此，基于维奈克拉的联合治疗很可能成为不适合强化化疗的 AML 新诊断患者的新标准治疗方法。鉴于此背景，研究在适合患者的强化 AML 治疗中添加维奈克拉的潜在益处非常及时。一个自然的起点是研究适合强化化疗的老年患者，因为老年患者 AML 的遗传学和生物学差异导致的治疗结果与年轻患者相比较差。CAVEAT 研究报告了 51 名新诊断的 AML 患者的数据，这些患者包括初治患者（28 名患者）或
CD37是AML和MDS治疗的相关靶标1562M抗体药物共轭（ADC）
CD37作为免疫疗法的有吸引力的治疗靶标的相关性1。在急性髓样白血病（AML）和骨髓增生综合征（MDS）中，CD37表达谱的研究较少，并且更具争议性2。 在这里，我们证明CD37在包括患者样本在内的不同AML和MDS模型中广泛表达。 Debio 1562M是一种新的CD37靶向ADC，在这些模型中有效地内化了与健康或恶性B细胞相似的程度。 只有一个给药，DeBio 1562M成功地触发了几种细胞衍生的异种移植模型的肿瘤回归，并且与Venetoclax和Azacitidine Care标准（SOC）相比，它强烈改善了动物存活率。 在患者衍生的异种移植（PDX）模型中，Debio 1562M显着减轻了肿瘤负担，类似于Venetoclax和AzaciTidine SOC治疗，或者在SOC耐药模型中更好。 在没有交叉反应性临床前物种的情况下，在小鼠中进行了GLP毒理学研究，并证明了与已知有效载荷的毒性有关的安全特征。在急性髓样白血病（AML）和骨髓增生综合征（MDS）中，CD37表达谱的研究较少，并且更具争议性2。在这里，我们证明CD37在包括患者样本在内的不同AML和MDS模型中广泛表达。Debio 1562M是一种新的CD37靶向ADC，在这些模型中有效地内化了与健康或恶性B细胞相似的程度。只有一个给药，DeBio 1562M成功地触发了几种细胞衍生的异种移植模型的肿瘤回归，并且与Venetoclax和Azacitidine Care标准（SOC）相比，它强烈改善了动物存活率。在患者衍生的异种移植（PDX）模型中，Debio 1562M显着减轻了肿瘤负担，类似于Venetoclax和AzaciTidine SOC治疗，或者在SOC耐药模型中更好。在没有交叉反应性临床前物种的情况下，在小鼠中进行了GLP毒理学研究，并证明了与已知有效载荷的毒性有关的安全特征。
通过NF1/PTEN损失驱动的高风险肿瘤中MCL1和BCL2抑制MCL1和BCL2介导的协同黑色素瘤细胞死亡
黑色素瘤尚未开发出高治疗失败的风险和有效疗法。在这里我们表明，NF1和PTEN的功能丧失突变会导致斑马鱼中的黑色素瘤，代表了带有PTEN损失的NF1突变黑色素瘤的第一种动物模型。MEK或PI3K抑制剂由于途径之间的串扰而单独给出时，几乎没有活性，并且同时给予高毒性。MTOR抑制剂，Sirolimus，Everolimus和Temsirolimus是经过测试的最活跃的单个药物，可诱导肿瘤抑制自噬，但不是凋亡。由于添加BCl2抑制剂Venetoclax导致了MCL1的补偿性上调，因此我们建立了由Sirolimus，Venetoclax和Mcl1抑制剂S63845组成的三药组合。这种耐受性良好的药物组合有效并协同诱导斑马鱼和人NF1/PTEN降低的黑色素瘤细胞的凋亡，从而为NF1/PTEN-PTEN-PTEN-DEEFEERIENT患者提供了临床前证据，证明了早期阶段的临床试验是合理的。
灰2024：淋巴瘤和CLL
Consistently high 5.5-year progression-free survival (PFS) rates in patients with and without bulky baseline lymphadenopathy ≥5 cm are associated with high undetectable minimal residual disease (uMRD4) rates after first-line treatment with fixed-duration ibrutinib + venetoclax for chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL)在II期迷人研究中
将Bcl-2作为原代P210BCR-ABL1阳性B-ALL细胞的治疗策略
摘要。背景/目标：费城阳性急性淋巴细胞白血病（pH + b-all）是由由BCR-ABL1本质催化活性诱导的淋巴样细胞的恶性转化引起的。BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对慢性髓样白血病（CML）细胞有效，可诱导耐用的血液学，细胞遗传学和分子反应。然而，在pH + b -all中 - 如CML爆炸危机 - TKI无法维持疾病的缓解。因此，我们想研究BCl-2和BCR-ABL1的双重靶向是否在杀死PH + B-ALL细胞方面更有效。材料和方法：使用Venetoclax，单独或与BCR-ABL1抑制结合使用P210-B-ALL CD34阳性细胞评估BCR-ABL的表达和BCl-2的药理靶向。结果：我们证明了Bcl-2抑制作用的细胞毒性效应，以及用Venetoclax和Nilotinib对Bcl-2和BCR-ABL1的双重靶向进一步提高了这种细胞毒性。结论：Bcl-2是原发性pH + B-所有细胞及其抑制作用的关键生存因子 - 单独或与BCR-ABL1 TKI结合使用 - 应作为这些患者的潜在治疗策略。
CD3xCD19 DART 分子治疗诱导非
摘要背景双特异性抗体是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有前途的新型疗法。目前尚不清楚它们是否会导致强大的 T 细胞活化（尽管慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中存在描述的 T 细胞功能障碍），并且能够有效靶向高危或维奈克拉耐药样本。方法在 CD3xCD19 双亲和力重靶向分子 (CD3xCD19 DART) 存在下，将 CD19 + 细胞系或原发性（高危）CLL 与健康供体 (HD) 或 CLL 衍生的 T 细胞体外共培养。使用流式细胞术分析细胞毒性、T 细胞活化、增殖和效应分子产生。结果在此，我们报告双特异性 CD3xCD19 DART 介导 HD T 细胞有效杀死 CD19 + 细胞系和原发性 CLL 细胞，无论免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态 TP53 状态或化疗、依鲁替尼或维奈克拉敏感性如何。尽管 TCR 刺激 CLL 衍生的 T 细胞会导致 T 细胞活化和增殖功能障碍，但用 CD3xCD19 DART 治疗会导致 CLL 衍生和 HD 衍生的 T 细胞出现类似的活化特征。一致地，在 CD3xCD19 DART 存在下，CLL 衍生的 T 细胞与 JeKo-1 或 CLL 细胞共培养会导致 CD4 + 和 CD8 + T 细胞均产生显著的细胞毒性。用 CD40L 刺激 CLL 细胞后，由于 Bcl-2 家族成员（如 Bcl-XL）的上调，CLL 细胞对抗凋亡 Bcl-2 蛋白 venetoclax 的特定抑制剂产生了耐药性。尽管如此，CD40L 刺激的 CLL 细胞在 CD3xCD19 DART 治疗中裂解的效率与未刺激的 CLL 细胞一样高。进一步研究 CD3xCD19 DART 介导杀伤机制表明，裂解依赖于颗粒，但与 BAX/BAK 或 caspase 活性无关，表明细胞死亡为非凋亡性。结论这些数据表明，CLL 中的 CD3xCD19 DART 通过非凋亡机制导致强效 T 细胞活化和高风险维奈克拉耐药 CLL 细胞裂解。
PKN1- TRAF1信号轴是慢性淋巴细胞白血病Maria I. Edilova的潜在新目标
抽象TRAF1是TNFR超家族（TNFRSF）信号传导中的一个蛋白适配器分子。TRAF1在许多B细胞癌中过表达，包括难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。几乎没有做到评估TRAF1在人类癌症中的作用。在这里我们表明，在淋巴瘤中组成型CD40信号传导过程中，需要蛋白激酶C相关激酶蛋白激酶N1（PKN1）来保护TRAF1免受CIAP介导的降解。我们表明，PKN1的活性磷酸-THR774形式在CLL中组成型表达，但在未刺激的健康供体B细胞中最少检测到。通过700个激酶抑制剂的筛选，我们鉴定了两个抑制剂OTSSP167和XL-228，它们在纳摩尔范围内抑制PKN1，并诱导Raji细胞中TRAF1的剂量依赖性损失。OTSSP167和XL-228原发性患者CLL样品的治疗导致TRAF1，PNF-K B P65，PS6，PS6，PERK，MCL-1和BCL-2蛋白的降低，并诱导活化的caspase-3。OTSSP167与Venetoclax在诱导CLL死亡中协同作用，与TRAF1，MCL-1和BCL-2的损失相关。尽管相关，但这些发现表明PKN1-TRAF1信号轴是CLL的潜在新目标。这些发现还表明OTSSP167和Venetoclax是TRAF1高CLL的组合处理。