XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemVenetoclax
2021; 12（22）：6727-6739。 doi：10.7150/jca.60208研究论文二甲双胍通过下调MCL-1蛋白I
背景：最近，Venetoclax是特定的BH3-Mimetics之一，已获得FDA的批准，为新诊断的AML患者提供了新的选择，尤其是那些未能接受常规化学疗法的患者。尽管在诸如完全缓解（CR）和总体生存期之类的临床结果中已经取得了临床成功。获得了对凋亡途径的调节引起的对ABT-199的抵抗力仍然是一个重要的临床问题。为此，紧急的是结合可以扭转补偿性调节的药物的尝试。方法：在三种AML细胞系（KG-1，Kasumi-1和Thp-1）中，比较了ABT-199（Venetoclax）和二甲双胍或单独使用的两种药物的抗AML效应。cck8用于评估细胞活力，并使用流式细胞仪来估计凋亡的速率，进行蛋白质印迹法以检测与凋亡相关的蛋白质水平。在小鼠实验中，将雌性BALB/C-NU裸鼠皮下注入THP-1细胞以形成皮下肿瘤，并测试了ABT-199和二甲双胍的综合作用。评估指标是肿瘤大小，肿瘤重量和Ki67染色。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。 结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。 值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。小鼠体重和HE染色以评估肝脏损伤和药物反应不良。结果：在体外和体内实验都表明，与仅二甲双胍或ABT-199相比，两种药物的综合使用对促进凋亡产生了协同作用，从而产生了强大的抗血素效应。值得注意的是，二甲双胍通过抑制其蛋白质的产生来显着下调MCL-1蛋白的水平。此外，在短暂的孵育时间后，ABT-199迅速提高了抗凋亡蛋白MCl-1的表达水平，而二甲双胍和ABT-199的综合使用显着降低了MCL-1的水平。在较小程度上，二甲双胍也可以下调另一种抗凋亡蛋白BCl-XL的表达。结论：二甲双胍通过抑制蛋白质的产生来下调抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-XL的表达，并在急性髓样白血病中显示出与ABT-199的协同抗肿瘤作用。
预期的认知建模：无监督的学习和飞行员心理表征的象征性建模
摘要Venetoclax自2016年以来已被美国食品药品监督管理局批准，是治疗患有17p缺失的复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病患者的单一治疗。这导致了近年来血液学恶性肿瘤治疗的突破。不幸的是，对威尼诺克拉克斯的抵抗是不可避免的。多项研究证实，由肿瘤微环境（例如肿瘤微环境）介导的B细胞淋巴瘤2（BCL2）家族的抗凋亡蛋白的上调以及细胞内信号传导途径的激活是导致对维纳特卡克斯的抗性的主要因素。因此，只有靶向BCL2通常无法达到预期的治疗效果。基于特定血液逻辑恶性肿瘤中抗性的机制，特定药物与维内托克拉克斯的组合是克服对维内托克拉克斯抗性的临床可选治疗策略。这项研究旨在总结各种血液学肿瘤对威尼诺克斯群岛的可能抗性机制以及在血液学恶性肿瘤中克服对威尼诺克拉克斯抗性的相应临床策略。关键字：BCL2，BCL-XL，组合策略，血液系统恶性肿瘤，MCL1，阻力，venetoclax
PRT2527是一种新型高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂，具有有效的抗肿瘤活性，与BTK和BCL2抑制作用结合使用
用诸如Venetoclax之类的抑制剂靶向BCl2通常会导致癌细胞对其他促生物存在的Bcl2家族成员（例如MCL1）的依赖性，并且是对Bcl2抑制剂的固有和获得性抗性的常见机制。与CDK9抑制剂PRT2527与Venetoclax结合使用MCL1的间接靶向可以克服抵抗力，并导致血液恶性肿瘤中凋亡的协同诱导
临床试验摘要（MM1YA-S01）
完整试验标题：方案 MM1YA-S01，一项随机 II 期研究，比较阿糖胞苷 + 柔红霉素 (7+3) 与 (柔红霉素和阿糖胞苷) 脂质体、阿糖胞苷 + 柔红霉素 + 维奈克拉、阿扎胞苷 + 维奈克拉和 (柔红霉素和阿糖胞苷) 脂质体 + 维奈克拉，适用于经 myeloMATCH 确定为高风险 (不良) 急性髓系白血病的 59 岁或以下患者；一项 myeloMATCH 临床试验
文托克拉与阿扎胞苷联合用于治疗新诊断的急性髓系白血病患者的实用方面
治疗不适合强化化疗的老年急性髓系白血病 (AML) 患者的目的是延长生存期，但治疗结果往往不令人满意。维奈克拉联合阿扎胞苷治疗可使三分之二的患者获得缓解，并显著延长中位总生存期。该治疗方法在临床实践中的应用越来越多，并建立了新的医疗标准。使用维奈克拉治疗 AML 需要了解药物使用规则及其个体化。本综述总结了维奈克拉联合阿扎胞苷临床实践中的关键要素，包括给药方案、治疗期间的血细胞减少症管理以及为防止药物相互作用而进行的治疗调整。维奈克拉治疗可导致肿瘤溶解综合征 (TLS) 的风险，因此需要逐步增加剂量，以预防 TLS 和减少白细胞计数。治疗期间发生的血细胞减少会影响大多数患者；尽管如此，不建议在疾病缓解前调整治疗方案。如果疾病缓解后出现血液学毒性，建议推迟下一个治疗周期并缩短治疗时间，但要保持剂量不变。了解维奈克拉的药物相互作用对于有效和安全的治疗是必不可少的。必须重新考虑使用某些药物的理由，例如常用于预防侵袭性真菌感染的唑类衍生物，并了解维奈克拉的给药规则。详细了解上述治疗方面对于确保维奈克拉与阿扎胞苷联合使用的连续性、安全性和有效性至关重要。
卫生技术简报2024年5月
venetoclax（venclyxto）是抗凋亡蛋白Bcl-2的有效的选择性抑制剂。在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和AML细胞中已证明了BCl-2的过表达，在该白血病（CLL）中介导肿瘤细胞的存活率，并与对化学疗法的抗性有关。venetoclax直接与Bcl-2的BH3结合凹槽结合，将含有促凋亡蛋白（如BIM）的BH3基序置换，以启动线粒体外膜透气（MOMP），caspase激活和程序性细胞死亡。在非临床研究中，Venetoclax证明了过表达Bcl-2的肿瘤细胞中的细胞毒性活性。2 Venetoclax除Azacitidine外，目前还在临床发育中，以治疗12岁及以上的急性髓样白血病（AML），他们将接受（或在过去60天内接受）同种异体干细胞移植。在第三阶段临床试验（NCT04161885）中，参与者每天接受口服Venetoclax，持续28天，并结合皮下（SC）或静脉内（IV）Azacytidine每天在每天的第1-5天每天28天周期的第1-5天，每天1-5天，最多可容纳6个环和最佳支撑型护理，每次24 cycles cycles cycles（每个周期）（每个周期）（每个周期）（28天）。1
打破平衡
套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种侵袭性强但无法治愈的 B 细胞淋巴瘤，其遗传特征是 t(11;14) 易位，导致 Cyclin D1 过度表达。此外，B 细胞淋巴瘤-2 (BCL-2) 家族蛋白 BCL-2、B 细胞淋巴瘤-特大 (BCL-X L ) 和髓细胞白血病-1 (MCL-1) 的失调在 MCL 中非常常见。这使得这些 BCL-2 家族成员成为有吸引力的治疗靶点；事实上，BCL-2 抑制剂维奈克拉 (ABT-199) 已经获得 FDA 批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和急性髓细胞白血病 (AML)，在 MCL 的早期临床试验中显示出良好的效果。然而，很大一部分患者表现出原发性耐药或会在长期治疗后产生耐药性。本文介绍了 MCL 中维奈克拉耐药的潜在机制，例如 BCL-XL 或 MCL-1 的上调，以及针对这些 BCL-2 家族成员的抑制剂开发的最新（临床）进展，以及 BCL-2 家族蛋白的转录和（后）翻译（失调）调节，包括淋巴器官微环境的作用。基于这些见解，我们讨论了如何合理地将维奈克拉与其他疗法结合起来，以预防或克服维奈克拉耐药性并改善 MCL 患者的预后。
AML范围：涉及FLT3抑制剂和基于Venetoclax的治疗范围的当前策略和治疗方法
摘要：急性髓样白血病（AML）是一种主要影响老年患者的疾病，这些患者通常不接受强化化疗（中位诊断年龄为68）。包括Venetoclax，一种高度特定的Bcl-2（B细胞淋巴瘤-2）抑制剂在内的方案是一种常见的选择，因为它们的副作用更安全，副作用较少。然而，白血病细胞的耐药现象需要寻找有助于克服抗药性并改善治疗结果的药物。一种抗性机制之一是通过MCL-1和BCL-XL的上调发生的，可防止BAX/BAK驱动的MOMP（线粒体外膜透化），从而阻止细胞凋亡过程。BCl-2抑制剂的可能伴侣可能包括来自FLT3I（FMS样酪氨酸激酶3抑制剂）组的抑制剂。它们通过在FLT3突变细胞中的MCL-1表达下调来使癌细胞增强，从而导致Bcl-2抑制剂的效率更高。此外，它们还提供了针对克隆细胞的额外途径。临床前和临床数据都表明，该组合可能显示出协同作用并改善患者的结果。本次审查的目的是确定Venetoclax和FLT3抑制剂的组合是否会影响治疗方法以及它们可以与哪些其他药物相结合。
靶向 B 细胞恶性肿瘤中的 BCL-2 并克服治疗耐药性
摘要 细胞凋亡缺陷可促进肿瘤发生并削弱恶性 B 细胞对化疗药物的反应。B 细胞白血病/淋巴瘤-2 (BCL-2) 蛋白家族成员是内在线粒体凋亡途径的关键调节因子。抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的过度表达与治疗耐药性和不良预后有关。因此，抑制 BCL-2 家族蛋白是治疗依赖于抗凋亡 BCL-2 家族蛋白的恶性肿瘤的合理治疗选择。Venetoclax (ABT-199、GDC-0199) 是一种高选择性 BCL-2 抑制剂，是此类药物中首个获批的药物，目前广泛用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 以及急性髓细胞白血病 (AML)。尽管维奈克拉具有显著的临床活性，但长期单药治疗可能会导致药物耐药性或对靶蛋白的依赖性丧失。在这篇综述中，我们概述了 BCL-2 抑制的作用机制以及这种方法在当前 B 细胞恶性肿瘤治疗模式中的作用。我们总结了维奈克拉新生耐药和获得性耐药的驱动因素，这些因素与复杂的克隆转移、表达相互作用以及 BCL-2 家族成员、转录调节剂和代谢调节剂的相互作用密切相关。我们还研究了最初对维奈克拉有耐药性的肿瘤如何在先前的治疗后对其产生反应。在这里，我们总结了临床前数据，为维奈克拉的有效组合策略提供了理论依据，通过针对替代抗凋亡 BCL-2 家族蛋白 (MCL-1、BCL-xL)、补偿性促生存途径、表观遗传修饰剂和失调的细胞代谢/能量学的靶向方法克服治疗耐药性，实现持久的临床缓解。
Katharina WeidenauerKatharina Weidenauer
Katharina Weidenauer博士。 RPS6KA1作为对急性粒细胞性白血病的抗性/偶氮丁烷组合治疗的介质，该抗性症状CRISPR/CAS9敲除筛查主题/fach：Med. Med。 carstenMüller-tidow急性髓性白血病是一种侵略性血液学疾病，其特征是髓样前先驱细胞不受控制，爆炸骨髓的浸润和正常血肿的压迫。 在60岁以下的患者中，仅60岁以下的患者仅40-60％的患者，对Cytarabin和daunorubicin的标准诱导化疗可以达到65-85％的缓解率为65-85％。 该年龄段的5年生存率也从30％降至5-15％。 由于该疾病在67岁时平均被诊断出来，因此影响了老年人，由于以前的疾病，这种疾病无法再接受强化化疗，因此存在低剂量疗法的概念，其反应率的主要较差。 BCl-2抑制剂Venetoclax和降压药物azazytidine的最近批准且耐受良好的组合可以达到67％的反应率，但大多数患者在进一步的过程中会复发或从一开始就不受治疗。 这就是为什么在这项工作中进行了基因组范围的CRISPR/CAS9筛选的原因，以识别基因，传达对venetoclax/azazytidin的抗性或敏感性的原因。Katharina Weidenauer博士。RPS6KA1作为对急性粒细胞性白血病的抗性/偶氮丁烷组合治疗的介质，该抗性症状CRISPR/CAS9敲除筛查主题/fach：Med. Med。carstenMüller-tidow急性髓性白血病是一种侵略性血液学疾病，其特征是髓样前先驱细胞不受控制，爆炸骨髓的浸润和正常血肿的压迫。在60岁以下的患者中，仅60岁以下的患者仅40-60％的患者，对Cytarabin和daunorubicin的标准诱导化疗可以达到65-85％的缓解率为65-85％。该年龄段的5年生存率也从30％降至5-15％。由于该疾病在67岁时平均被诊断出来，因此影响了老年人，由于以前的疾病，这种疾病无法再接受强化化疗，因此存在低剂量疗法的概念，其反应率的主要较差。BCl-2抑制剂Venetoclax和降压药物azazytidine的最近批准且耐受良好的组合可以达到67％的反应率，但大多数患者在进一步的过程中会复发或从一开始就不受治疗。这就是为什么在这项工作中进行了基因组范围的CRISPR/CAS9筛选的原因，以识别基因，传达对venetoclax/azazytidin的抗性或敏感性的原因。作为评估的一部分，将阳性富集的SGRNA基因与已发表的CRISPR/CAS9筛查制成的基因进行了比较，以检查Venetoclax的耐药性，并一致表明SGRAS将SGRAS交给了Bax和PMAIP1（NOXA）的敲除敲除细胞凋亡的重要调节剂。编码核糖体蛋白激酶RPS6KA1的基因是最负富集的SGRNA基因之一，可以表明，RPS6KA1抑制剂BI-D1870降低了平均抑制性抑制性抑制浓度的静电剂/azacydidine insi-AzacyDidine in oci-Aml2细胞的抗抗性和先前抗抗性的抗性。此外，还表明，从BI-D1870到Venetoclax/Azazytidine的增加增加了对增殖和殖民教育能力的抑制作用，但凋亡并没有增加。对细胞表面标记的分析表明，RPS6KA1抑制有效可以消除单核细胞亚群 - 通常是耐药性发展的起点 - 这仍然是由venetoclax/azazydin不变的。患者日期的比较分析表明，在AML中，RPS6KA1比健康的造血细胞中的表达更高，并且更高的表达与存活不良有关。其他实验现在可以发现基本机制，并评估RPS6KA1对Venetoclax/Azazytidin疗法的预后和治疗益处。