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治疗慢性偏头痛的 Gepants 最新进展
摘要 慢性偏头痛 (CM) 是一种严重损害健康的疾病，具有不良的临床和社会后果。在过去的二十年中，新型小分子降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂（称为 gepants）和 CGRP 单克隆抗体 (mAb) 已经开发出来，开创了偏头痛特异性治疗的新时代。在这篇综述中，我们讨论了研究 gepants 在 CM 治疗中的作用的文献。许多已完成和正在进行的临床研究已确凿地证明了几种 gepants 在急性偏头痛治疗中的安全性、耐受性和有效性。然而，涉及 gepants 的预防性试验主要针对发作性偏头痛患者，在撰写本文时，atogepant 是美国食品和药物管理局批准用于预防 CM 的唯一 gepants。虽然已经报告了一些初步的积极结果，但仍需要进一步研究才能在未来取得更多进展。总之，gepant 对治疗 CM 患者的有效性备受期待。本综述重点介绍了 gepants 在治疗 CM 方面的发展和当前进展，重点关注其作为急性中止剂和预防措施的作用，以及其与其他抗偏头痛药物（如 CGRP mAb 或曲坦类药物）的联合使用。
复杂细菌群落的防御力
细菌已开发出各种防御机制，以避免对病毒和其他遗传寄生虫的快速进化和周转，以避免感染和杀死。这样的泛免疫系统（防御）包括越来越多的防御线，其中包括良好的先天和适应性系统，例如限制性模型，CRISPR-CAS和堕胎感染，以及新发现的机制仍然不足以理解。虽然防御系统的丰度和分布在完整和可培养的基因组中是众所周知的，但我们对它们在复杂的微生物群落中的多样性和丰富性的理解中存在空白。在这里，我们对从土壤，海洋和人类肠道的7759个高质量细菌种群基因组进行了大规模的深度分析。我们观察到大型门的防御频率和性质有很大变化，这与生活方式，基因组大小，栖息地和地理背景有关。防御者的遗传迁移率，其在防御岛上的聚类以及遗传变异性是系统的，并由细菌环境塑造。因此，我们的结果提供了环境不同细菌群落中存在的多种免疫屏障的详细图片，并为随后鉴定出未经文化的微生物中多元化的新颖和巧妙的策略奠定了基础。
质粒消除质粒的分子机制。
原核生物与侵入性移动遗传因素（MGE）之间的进化武器竞赛导致出现了无数的宿主防御系统，这些系统提供了免受入侵MGE的免疫力（1）。这些免疫机制包括限制性修饰（R-M），CRISPR-CAS，ARGONAUTE，CBASS，SHEDU，LAMASSU和WADJET系统（2-10）。防御系统通过限制水平基因转移（HGT）来消除入侵MGE和塑造微生物群落和生态系统的关键作用（11，12）。由于众多分子基因工程工具起源于原核基因组防御系统，因此了解原核生物免疫系统不仅对于揭开原核宿主相互作用的动力学至关重要，而且对于开发具有生物技术和药物中应用的分子工具的动力学。在重要的人类病原体弧菌霍乱中，两个DNA防御模块称为DDMABC和DDMDE合作以消除质粒，并被认为在第七大流行O1 El Tor（7pet）菌株的进化中起着关键作用（13）。ddmabc是一种类似拉马苏的防御系统，已证明质粒和噬菌体激活后会触发流产感染（7、13、14）。相比之下，DDMDE系统直接作用于小质粒，从而导致其降解（13）。结构建模表明DDME是一种核
早期蛋白质 - 卡路里营养不良对免疫反应的影响
需要清理几个问题，因此，在我们知道渗透性低论是否含有水之前。Blumberg et a/。可能表明膜损伤只是堕胎感染的部分解释，或者它们可能意味着TP的泄漏是在野生型雄性感染期间遭受的膜损伤总量不足的测定不足。区分这两种选择的难度的一部分是，我们不知道PIF突变体是否真正定义了两个基因，或者PIFA-B+突变体是否仅包含一个残废的PIF基因。jn添加，当我们知道在PIF A -B +男性中是否会影响RNA合成是否受到野生型男性的影响，以及是否在野生型男性中受到RNA合成的影响，以及是否在野生型男性中受到影响，以及是否在野生型雄性中以及PIF A -B +男性在感染后仍然健康。成功的病毒感染代表了病毒与其宿主之间非常仔细的平衡关系，在这种情况下，该病毒与宿主进行了Amuck。似乎有一个T7基因在雄性大肠杆菌中表达时会导致渗透率变化，并且可能最终会直接或间接参与观察到的宏观合成和对核糖的损害的瘫痪。尤其是由于细胞媒介的暗示性，发现该噬菌体基因在雌性细胞的T7感染过程中的正常作用将很有趣。
DNA末端传感和裂解shedu抗流量...
原核生物与入侵的移动遗传因素之间的进化武器竞赛导致出现了无数的抗病毒防御系统，这些防御系统聚集在宿主基因组中的防御岛上。通过识别与已知防御操纵子2-4相邻的未知基因的簇，原核生物免疫系统的这种内在特征促进了新型防御系统的系统发现。使用这种方法，最近已经确定了许多推定的防御系统，包括BREX 5，DISMAL 6，SEPTU 2，RADAR 3和MOKOSH 4，其蛋白质成分与多种酶活性有关。这些“先天”免疫系统被认为提供了多层的宿主防御，并补充了诸如限制性限制，流产感染和适应性免疫系统等规范防御机制的活动，例如CRISPR-CAS 7,8。对于这些先天系统的一小部分，基于免疫力的分子触发因素和机制已被发现9-16。例如，CBASS系统通过检测高度结构化的噬菌体RNA 17提供免疫力，从而产生环状二核苷酸18,19，随后激活下游效应蛋白以触发感染宿主细胞的死亡18,20。与CBAS，Avast和Caprel SJ46相比，通过识别高度保守的噬菌体蛋白（例如门户，末端酶和主要的capsid蛋白）来激活其下游效应子，以中止噬菌体感染21,22。尽管免疫学角色
使用来自孤立环境细菌的新型回试的噬菌体防御和基因组编辑
反发是细菌免疫系统，可通过杀死受感染的宿主来保护细菌种群免受噬菌体的影响。反击通常包含逆转录酶，一个非编码RNA的模板，该模板被部分转录为RT-DNA和毒性效应子。逆转录酶，非编码RNA和RT-DNA复合物隔离了毒性效应子，直到被噬菌体感染触发为止，此时，毒素被释放出来诱导细胞死亡。由于它们在体内产生单链DNA的能力，还设计了回试以在原核生物和真核生物中生产用于基因组编辑的供体模板。然而，当前的实验表征反元的曲目受到限制，大多数回试来自细菌的临床和实验室菌株。为了更好地了解反逆转录生物学和自然多样性，并扩大了基于反逆转录基因组编辑器的当前工具箱，我们开发了一条管道来分离反替补箱及其细菌宿主与各种环境样品的分离。在这里，我们介绍了这些新颖的反词中的六个，每一个都从不同的宿主细菌中分离出来。我们表征了这些重试的完整操纵子，并测试了它们防御大肠杆菌噬菌体小组的能力。对于其中两个重演，我们通过识别负责触发流产感染的噬菌体基因来进一步揭示其防御机理。最后，我们在大肠杆菌中对这些基因组编辑进行了设计，证明了它们在生物技术应用中的潜在用途。
致畸性和活性氧：实验和临床证据，重点是药物，导致人类流产失败
短暂性胚胎缺氧后的致致膜性和活性氧：实验性和临床性含量，重点关注具有人类流产潜力的药物。活性氧（ROS）可能对胚胎组织有害。不良胚胎效应取决于低氧事件的严重程度和持续时间以及在组织中发生缺氧期间。胚胎中最近形成的动脉的血管内皮极容易受到ROS损伤。内皮损害导致器官的血管破坏，出血和玛尔德开发，通常应该由动脉提供。ROS还可以诱导胚胎中的不规则心律，从而导致肾小管心脏开始跳动时的血流和压力改变。在心脏病发生过程中，血流和压力的这种改变会导致多种心血管缺陷，例如转置和心室间隔缺陷。本文的一个目的是审查和比较动物研究中各种起源的瞬态胚胎缺氧引起的畸形模式，这些畸形与瞬态胚胎缺氧在人类怀孕中由于流产失败而导致的畸形。结果表明，瞬时缺氧和具有引起人类流产失败的化合物，例如米索前列醇和激素妊娠试验（HPT），如Primodos，与类似的变性频谱有关。频谱包括减少肢体，心血管和中枢神经系统缺陷。米索前列醇和HPT的缺氧相关的致畸性，可能是子宫收缩的继发性，并在器官发生过程中构成子宫内术/胚胎血管的含量。
暴露的血清神经个体中对SARS-COV-2的细胞免疫反应
摘要：一些SARS-COV-2暴露的个体在没有明显感染的情况下会产生免疫力。我们确定了11个个体，他们在长时间紧密接触期间通过核酸测试而呈阴性，没有血清学诊断感染。由于这可以反映自然免疫力，可抵抗先前冠状病毒暴露的交叉反应性免疫，由于从头免疫反应引起的堕胎感染或其他因素，我们的目标是表征这些个体中针对SARS-COV-2的免疫力。血液被处理成血浆和外周血单核细胞（PBMC），并针对SARS-COV-2和常见的β-核纳维病毒OC43和HKU1筛选IgG，IgA和IgM抗体（AB）。还测量了血浆中的受体阻断活性和干扰素-Alpha（IFN-α）。列举了针对SARS-COV-2的循环T细胞，并在体外刺激后区分了CD4 +和CD8 + T细胞反应。Exposed uninfected individuals were seronegative against SARS-CoV-2 spike (S) and selectively reactive against OC43 nucleocapsid protein (N), suggesting common β -coronavirus exposure induced Ab cross-reactive against SARS-CoV-2 N. There was no evidence of protection from circulating angiotensin-converting enzyme (ACE2) or IFN- α .六个独立物具有针对SARS-COV-2的T细胞反应，其中四个涉及CD4 +和CD8 + T细胞。我们没有发现通过常见β-核心病毒引起的先天免疫或免疫力来保护SARS-COV-2的证据。自暴露以来，针对SARS-COV-2的细胞免疫反应与时间有关，这表明快速的细胞反应可能包含低于体液反应所需的阈值的SARS-COV-2感染。
噬菌体 - 新生儿
噬菌体，侵入细菌细胞的病毒是生物圈中最丰富的生物。噬菌体包括具有双链DNA（最常见），单链DNA，单链RNA和双链RNA（最不常见）的病毒。大多数病毒体（96％）是尾巴的；其他类型是立方体，丝状或多态性。噬菌体基因组是由于高频率的水平遗传交换和重组而多样化和普遍的镶嵌性。噬菌体可能具有裂解或裂解生命周期。它们附着在特定细菌上，并通过酶内olysins和holins杀死，而不会因宿主特异性而影响共生微生物。有一个恒定的“进化武器竞赛”，导致竞争性细菌噬菌体的进化。正在开发许多多种多样和复杂的细菌防御机制，以抑制噬菌体生命周期的各个阶段。同时，噬菌体也发展为克服这些细菌防御。正在开发基于噬菌体的治疗方法，其中单噬菌体，噬菌体鸡尾酒，噬菌体衍生的酶，噬菌体与抗生素结合使用，而转基因噬菌体可能有用。这对于用多药耐药（MDR）病原体以及去除生物膜的感染治疗感染可能很有用。新生儿（2023）：10.5005/jp-journals-11002-0078Keywords: Abi-associated enzymes, Abortive infection, Adsorption block, Bacteriophage, Bacteriophage exclusion system, Biofilms, Bradley's classification, Carjivirus communis , Caudovirales, Chromosomal islands, Contractile tails, Cosmids, CrAssphage, CRISPER-cas bacterial immune system, Darwinian principles, Double-stranded DNA, Destruction of phage DNA after injection, Diversity-generating retroelements, dsDNA, Endolysin, Enterobacteria P4-like prophages, ESKAPE, Evolutionary arms race, Glucosyl-hydroxymethylcytosine, Helper proteins, Human phageome, Hydroxymethylcytosine, Infant, Lactococcus phage c2, Lit activator gol peptide, Long non-contractile tails, Lytic cycle, Lysogenic cycle, Metagenomics, Mosaicism, MS2 coat, Mycoplasma phage P1, Myoviridae, Neonate, Newborn, P2-like prophages, Pasteurella phage F108, Penetration block, Phage display, Phagemid, Phage coevolution, Phage cocktail, Phage terminase small subunit, Phage anti-restriction-induced system, Phage ecology, Podoviridae, Polyphage, Prophage, Prokaryote viruses, Prokaryotic argonautes, Pseudolysogenic cycle, Receptor, Receptor-binding proteins, Restriction-modification systems, RexAB system, Retrons, Short tails, Siphoviridae, ssRNA, Temperate phage, Toxin-antitoxin systems, Transduction,有毒的噬菌体。
Anti-CRISPR：噬菌体对抗细菌的防御策略
DOI：https://doi.org/10.22271/j.ento.2020.v8.i6n.7968 摘要 成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR)-Cas 系统是一种序列特异性的适应性免疫策略，广泛存在于原核生物系统中，赋予针对各种噬菌体和其他 MGE（如质粒、基因组岛、整合和接合元件）的先天免疫力。即使存在如此复杂的机制，细菌也并非总是能完全战胜噬菌体。这是由于噬菌体和其他 MGE 产生的抗 CRISPR 蛋白。自 2013 年发现以来，迄今为止已鉴定出 60 多个 Acr 家族，还有更多家族尚待发现。研究揭示了 Acrs 采用的多种机制，通过这些机制介导对 CRISPR 防御系统的控制。随着该领域的发展，Acrs 可作为 CRISPR-Cas 技术的潜在控制策略。在本综述中，我们重点介绍了各种抗 CRISPR 蛋白的发现、它们对抗细菌 CRISPR-Cas 系统的作用机制，以及 Acrs 在基因编辑和基因治疗技术中的潜在应用。 关键词：抗 CRISPR、噬菌体、Cas 蛋白、CRISPR、基因组编辑 简介 噬菌体和细菌已经战争了数百万年，噬菌体控制着细菌种群的数量和组成。为了对抗来自噬菌体的这种持续威胁，细菌进化出了非常多样化的防御策略，将检查点设置在噬菌体生命周期的各个阶段。这包括阻断噬菌体附着、抑制 DNA 进入、开发限制-修饰系统、流产感染系统 (Abi) 和干扰噬菌体组装 [1] 。除了上述策略外，细菌还进化出了一种称为 CRISPR Cas 的序列特异性适应性免疫策略 [2] 。 CRISPR 阵列是有关先前感染细菌细胞的噬菌体的数据仓库。Cas 蛋白与 CRISPR 阵列一起构成了这种 RNA 引导的核酸酶复合物。宿主细胞借助称为原间隔区相邻部分 (PAM) 的短序列区分自身 DNA 和入侵的外来移动遗传元件的 DNA [3] 。作为适应性免疫的一部分，所有系统都通过三个主要阶段发挥作用：适应或间隔区获取、表达或生物发生以及干扰阶段。在第一阶段，Cas1-Cas2 复合物识别 PAM 并切除目标 DNA 的一小部分（称为原间隔区），然后将其作为间隔区序列整合到 CRISPR 基因座中。其他辅助因子（如 Cas4、Cas1、Csn2 和逆转录酶 (RT)）也可以参与获取阶段。在下一个阶段，CRISPR 基因座转录为单个前 crRNA，然后加工成成熟的 CRISPR RNA (crRNA) [4] 。每个 crRNA 包含部分侧翼重复序列和间隔序列。在干扰阶段，crRNA 与 Cas 蛋白一起被招募以形成核糖核蛋白复合物，该复合物继续在细胞中寻找与 crRNA 间隔序列的任何匹配。如果发现，则根据 CRISPR Cas 系统的类别，通过招募新蛋白质或在复合物本身内激活来启动核酸酶活性。CRISPR-Cas 系统分为两类、六种类型和 30 多个亚型 [5, 6, 7]。第 1 类 CRISPR Cas 系统包括 I、III 和 IV 型，并使用多亚基 Cas 效应分子形成级联复合物。而在第 2 类系统（II、V 和 VI 型）中，靶标识别、结合和切割功能由单个效应蛋白执行。由于这种高度多样化和高效的机制，CRISPR Cas 系统不仅可以保护细菌免受噬菌体的侵害，还可以保护细菌免受其他移动遗传元件 (MGE) 的侵害，如质粒、基因组岛、整合元件和接合元件 [8]。