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通过靶向抑制 STAT3 克服癌症治疗的获得性耐药性
摘要：用于治疗癌症的抗肿瘤药物具有多种不同的作用机制，当它们联合使用时，可以有效抑制癌症的生长。联合疗法可以带来长期、持久的缓解甚至治愈；然而，很多时候，这些抗肿瘤药物会因为获得性耐药性 (ADR) 的产生而失去疗效。在这篇综述中，我们评估了阐明 STAT3 介导的抗癌治疗耐药机制的科学和医学文献。在此，我们发现至少有 24 种不同的抗肿瘤药物（标准毒性化疗药物、靶向激酶抑制剂、抗激素药物和单克隆抗体）利用 STAT3 信号通路作为产生治疗耐药性的机制之一。以 STAT3 为靶点，结合现有的抗肿瘤药物，可能被证明是一种成功的治疗策略，可以预防甚至克服标准和新型癌症疗法的 ADR。
揭示结直肠癌对抗 EGFR 疗法的获得性耐药性：一条漫长而曲折的道路
获得性耐药性的出现限制了抗 EGFR 疗法西妥昔单抗和帕尼单抗在转移性结直肠癌中的疗效。在过去十年中，临床前和临床队列研究发现了基因组变异，这些变异赋予 EGFR 阻断下的肿瘤细胞选择性优势，主要是下游 RAS-MEK 信号的重新激活和 EGFR 胞外域 (EGFR-ECD) 的突变。液体活检 (ctDNA 基因分型) 已成为一种极佳的工具，可轻松监测患者血液中基因组变异耐药性的动态，并选择患者再次接受抗 EGFR 疗法。因此，多项临床试验表明，使用 ctDNA 对基因组选择的患者再次接受抗 EGFR 疗法具有临床益处。然而，除了基因组学之外，抗药性的其他机制（主要与肿瘤微环境有关）已被揭示，特别是与接受化疗为基础的多药一线治疗的患者有关。本综述探讨了介导对抗 EGFR 疗法的继发性抗药性的多方面机制的复杂性以及规避获得性抗药性的潜在治疗策略。
在TP53-和BRCA1缺陷型细胞中获得的PARP抑制剂耐药性的异质性和克隆进化
摘要◥同源重组（HR） - 有效的癌症是对多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPI）的现象，它们在治疗高级浆液性癌症（HGSC）方面表现出临床效率。然而，大多数患者将复发，而获得的PARPI耐药性正在成为紧迫的临床问题。在这里，我们生成了七个单细胞克隆，具有源自PARPI敏感的TP53 /和BRCA1 /上皮细胞系的获得的PARPI电阻，该电阻使用CRISPR / CAS9产生。这些克隆显示出不同的电阻机械机械，并且有些克隆同时提出了多种电阻机制。与敏感细胞系相比，对克隆的基因组分析揭示了独特的转录和突变性方案，并增加了基因组不稳定性。克隆进化分析表明，获得的parpi抗性是通过从本质上不稳定和异源细胞种群中的克隆选择引起的
ESR1 F404突变，并获得了ESR1乳腺癌中对氟维抗体的抗性
对于雌激素受体阳性（ER +）乳腺癌（占乳腺癌的75％），激素疗法构成了治疗的骨干。在晚期乳腺癌（ABC）中，选择性ER脱脂剂（SERD）fulvestrant均被许可在第一线和第二线中，既可以用作单一药物，又与靶向疗法结合使用，包括CDK4/6抑制剂和alpelisib（1-3）。fulvestrant通过竞争性地抑制雌二醇与ERα（4），受体受体二聚体和核定位的结合（5，6），并防止雌激素敏感基因调节区域内雌激素反应元件的激活。fulvestrant-bondant-bonderant on也不稳定，导致雌激素受体的降解增加（6）。尽管针对ABC患者进行了标准疗法，但很少有研究研究了对急诊剂的抗性机制。通过先前的ABC芳香酶抑制剂治疗获得了激活雌激素受体突变（ESR1突变）（7），循环肿瘤DNA分析表明，该突变存在15％至40％的患者
在资源有限的情况下诊断和管理获得性 XIII 因子缺乏症：病例报告
20. Zanon E、Pasca S、Sottilotta G、Molinari AC、Ferretti A、Di Gregorio P。重组 FXIII 治疗 FXIII 缺乏症患者的多中心真实世界经验：从药代动力学到临床实践。意大利 FXIII 研究。输血。2023；21(4)：350-5。
随着年龄增长而发生的 X 染色体失活与人类不良健康结果相关
背景：衰老是一种异质性过程，其特征包括细胞和分子特征，包括造血干细胞的变化，是慢性疾病的主要风险因素。X 染色体失活 (XCI) 会随机转录沉默 46, XX 女性每个细胞中的母系或父系 X，以平衡与 46, XY 男性的基因表达。年龄获得性 XCI 偏差描述了组织中细胞的优先选择导致 XCI 失衡，这在衰老女性的血液组织中尤为普遍，但其临床后果尚不清楚。方法：我们使用从全血中提取的 DNA 对 TwinsUK 人群队列中的 1575 名女性进行了 XCI 检测。我们采用前瞻性、横断面和双胞胎内研究设计来描述 XCI 偏差与衰老、心血管疾病风险和癌症诊断的分子和细胞指标之间的关系。结果：我们证明 XCI-skew 独立于传统的生物衰老标记，并且与造血偏向髓系有关。使用动脉粥样硬化心血管疾病风险评分（该评分可捕捉传统风险因素），XCI-skew 与心血管疾病风险增加有关，无论是横断面还是 XCI-skew 不一致双胞胎对。在一项前瞻性的 10 年随访研究中，XCI-skew 可预测未来的癌症发病率。结论：我们的研究表明，年龄获得性 XCI-skew 可捕捉造血干细胞群的变化，并具有作为慢性疾病风险独特生物标记的临床潜力。资金：KSS 感谢医学研究委员会 [MR/M004422/1 和 MR/R023131/1] 的资助。JTB 感谢 ESRC [ES/N000404/1] 的资助。 MM 承认由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供的资金。TwinsUK 由威康信托基金、医学研究理事会、欧盟、慢性疾病研究基金会 (CDRF)、Zoe Global Ltd 和由英国国家健康研究院 (NIHR) 资助的位于盖伊和圣托马斯 NHS 基金会信托的生物资源、临床研究设施和生物医学研究中心与伦敦国王学院合作提供资金。
RMC- ...rtk信号传导和WT RAS活性是对GDP状态抗性的肿瘤的脆弱性
•Sotorasib（AMG-510）和Adagrasib（MRTX849）在具有致癌性KRAS G12C突变的肺癌患者中表现出临床益处。•初始反应的深度/速率以及单一疗法益处的耐用性都受到电阻发作的限制。•最近在临床前模型和临床样本中发布的数据确定了RAS同工型或其他旁路基因组病变中的其他致癌改变是获得性抗性的潜在机制。但是，与一半以上患者相关的耐药性的特征未通过可用的治疗样品的基因组测序来定义。•在这项研究中，通过多模式基因组，转录组和质谱法基于磷酸蛋白酶学的分析，对几种临床前的sotorasib和Adagrasib抗性模型进行了分析，我们将信号网络的重新透射视为肿瘤逃生的非基因组机制。•我们进一步确定了RAS（ON）多选择性抑制剂及其组合是克服对该机制抗性的治疗方法。
急性住院康复中针对患有后天性脑损伤的患者的多情境方法的可行性和可接受性
此预印本的版权所有者于 2020 年 5 月 15 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.05.10.20064261 doi: medRxiv preprint
环磷酰胺与利妥昔单抗，用于根除获得性血友病A的抑制剂：108例患者的随机试验
normandie大学，Unirouen，U 1096，Chu Rouen，内科部，F-76000 ROUEN，法国bourance b，内部Edcine和传染病服务，Haut-L´Ev eeke e ev eque，Chu Bordeaux，Chu Bordeaux，5 Avenue de Magellan，3366604 pessac，336604 PESSAC，FRIANS，FIRASIC，FIRICS，FIRICS。鲁恩（Rouen），法国d内部教育与临床免疫学服务，杜迪顿 - 布尔戈涅（Chu Dijon-Bourgogne），第琼大学（University of Dijon），F-21079 Dijon，法国e e内科，Chu Toulouse，F-31059 Toulouse。法国F诺曼底大学，Unirouen，H´Ematologie Biologique，F-76031 Rouen，法国G d´内部Edicine and Clinical Immunology的eargement，Chru Tours，University of Tours，University of Tours，F-37044 Tours，法国，法国。h chu lille，d´ef´ef´ef´ef´ef´emale系统中心和法国北部和西北部的Ef ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ef´ eforgement（cerinero），欧洲雷伦（Cerinero）稀有的北部和西北部，稀有结缔组织网络上的罕见结缔组织和Musculoskeletskepore疾病医学（Remennect），F-59000 Lille，F-59000 Lille，F-59000 Lille，F-59000 Lille，F-59000 Lille DUPUYTREN Hospital, F-87000 LIMOGES, France J Service of Internal Edicine, H ˆ OPITAL SAINT-LOUIS, APHP, 75010 PARIS & INSERM UMR-S 976, HUMAN IMMUNOLOGY, Pathophysiology, Immunotherapy, Saint-Louis Research Institute, F-75000 University, APHP, Department of Edicine Internteen-DMU i3, H ˆ Opital圣坦，巴黎F-75000，法国。l Univ Rennes，Chu Rennes，Inserm，EHESP，IRSET（SANT，环境与工作研究所）-UMR-S 1085，F-35000 Rennes，法国M内科，Amiens University Hospital，F-80000 AMIENS，法国Amiens，法国Amiens，法国北法国医学院NOINDAL MIDANIDE，POITIERS HOSTICY，POITIERS HOSTICY，F-86000。o服务de m´内部edecins，h the舵，Chu Marseille，Aix-Marseille Universit'E，F-13000 Marseille，法国。p服务d'H´H´生物血液学，CRC-MHC，Chu de Nantes，Nantes Cedex 1，法国。服务de m´内部免疫学临床临床H ncy Saint-Andr´e，Chu Bordeaux，1 Rue Jean Burguet，33075 Bordeaux，法国Rostatistics B Bordeaux，Chu Rouen和Cesp Umr 1018南特，法国南特的内部伊芬服务。服务de m´内部免疫学临床临床H ncy Saint-Andr´e，Chu Bordeaux，1 Rue Jean Burguet，33075 Bordeaux，法国Rostatistics B Bordeaux，Chu Rouen和Cesp Umr 1018南特，法国南特的内部伊芬服务。