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针对转移性癌症中的 Rac 和 Cdc42 GEF
Rho 家族 GTPases Rho、Rac 和 Cdc42 已成为癌症转移的关键参与者，因为它们在调节细胞分裂和肌动蛋白细胞骨架重排方面发挥着重要作用；因此，在细胞生长、迁移/侵袭、极性和粘附方面也起着重要作用。本综述将重点介绍相近同源物 Rac 和 Cdc42，它们已被确定为多种癌症类型转移和治疗耐药性的驱动因素。Rac 和 Cdc42 在癌症中常常因鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 的过度活化而失调，GEF 属于弥漫性 B 细胞淋巴瘤 (Dbl) 和胞质分裂诱导因子 (DOCK) 家族。Rac/Cdc42 GEF 由多种致癌细胞表面受体激活，例如生长因子受体、G 蛋白偶联受体、细胞因子受体和整合素；因此，许多 Rac/Cdc42 GEF 与转移性癌症有关。因此，抑制 GEF 介导的 Rac/Cdc42 激活代表了一种有希望的转移性癌症靶向治疗策略。在此，我们重点关注致癌 Rac/Cdc42 GEF 的作用，并讨论 Rac 和 Cdc42 GEF 相互作用抑制剂作为转移性癌症靶向治疗的最新进展，以及它们克服癌症治疗耐药性的潜力。
Actomyosin网络组织利基形态，并回应了招募的干细胞Bailey N. Warder 1，Kara A. Nelson 1，Justin Su
干细胞通常依靠来自利基市场的信号，在许多组织中，这些信号采用了精确的形态。仍然难以捉摸的是生态位的形成方式以及形态如何影响功能。为了解决这个问题，我们利用了果蝇性促性gonadal壁基，提供遗传性障碍和现场成像。我们先前已经显示了将小众细胞迁移到性腺中适当位置的机制，以及对小众功能的结果。在这里，我们表明，一旦定位，生态位细胞可牢固地极化丝状肌动蛋白（F-肌动蛋白）和非肌肉肌球蛋白II（MyOII），向相邻的生殖细胞。沿利基外围的肌动蛋白张力产生高度可重现的平滑轮廓。没有收缩性，壁ni是错误的，并且在调节生殖线干细胞行为的能力方面表现出缺陷。我们还表明生殖细胞有助于在小众细胞中偏振肌无力，并且外在输入是生态形态发生和功能所必需的。我们的工作揭示了一种反馈机制，其中干细胞塑造了指导其行为的利基市场。关键词果蝇，干细胞，睾丸，利基，反馈，肌动蛋白收缩力，形态发生
开发三体一步RT-DDPCR方法作为VMIX™平台的定量效力测定
参考：Becker La等。自然2017; 544：367–71。缩写：AAV9：腺相关病毒血清型9； ALS：肌萎缩性侧索硬化； atxn2：ataxin 2; AVB-205：AAV9-MIR-ATXN2; CB7：鸡β-肌动蛋白启动子；简历：变异系数； HKG：家政基因； HPRT1：低黄嘌呤 - 瓜氨酸磷酸贝糖基转移酶； ITR：反向终端重复； KD：敲除； mirna：microRNA； MOI：感染的多样性； mRNA：Messenger RNA； RNA：核糖核酸； RPP30：核糖核酸酶P蛋白亚基P30； RT-DDPCR：逆转录液滴数字聚合酶链反应； TDP-43：TAR DNA结合蛋白43; VG：病毒基因组。致谢和披露：这项研究由Aviadobio Ltd. RL，JK，LR，RJ，RJ，LL，IB，IB，JI，JI，AB，AM，AM，HC，HC，MM，PB是Aviadobio Ltd. RJ的雇员和/或股东，与VMIX™Platform and aviaDobio Ltd.RJ命名为AVIADOBIO LTD。根据国际医学杂志编辑委员会（ICMJE）的建议，作者符合作者身份标准。医学写作和社论支持由英国Costello Medical的Calum Suggett提供，并由Aviadobio Ltd.
定量蛋白质组学分析揭示了APOE4- ...
载脂蛋白（APO）E4是阿尔茨海默氏病的主要遗传危险因素。虽然神经元通常在中枢神经系统中产生少数APOE，但APOE的神经元表达会响应压力而大大增加，并且足以驱动病理学。当前，APOE4表达如何调节病理学的分子机制尚未完全不足。在这里，我们扩展了先前的研究，该研究测量了APOE4对蛋白质丰度的影响，包括分析蛋白质磷酸化和表达APOE3或APOE4的等源性神经2A细胞中蛋白质磷酸化和Ubiq-脉络性信号传导。apoE4表达导致血管舒张刺激的磷酸蛋白（VASP）S235磷酸化的蛋白激酶A（PKA）（PKA）的磷酸化急剧增加。这种磷酸化与许多肌动蛋白细胞骨架和微管蛋白的VASP相互作用破坏了VASP相互作用。通过PKA抑制减少VASP S235磷酸化，导致apoE4-表达细胞中的细胞膜状形成和神经突生长显着增加，超过APOE3-表达细胞中观察到的水平。我们的结果强调了APOE4对多种蛋白质调节模式的明显和不同影响，并鉴定蛋白质靶标以恢复APOE4-相关的细胞骨架缺陷。
基于 CUL4B 的 E3 泛素连接酶通过募集磷酸化特异性 DCAF 来调节有丝分裂和大脑发育
旁系同源物 CUL 4 A 和 CUL 4 B 组装 cullin-RING E 3 泛素连接酶 (CRL) 复合物，调节多种染色质相关的细胞功能。尽管它们结构相似，但我们发现 CUL 4 B 独特的 N 端延伸在有丝分裂期间被大量磷酸化，而磷酸化模式在导致 X 连锁智力残疾 (XLID) 的 CUL 4 BP 50 L 突变中受到干扰。表型表征和突变分析表明，CUL 4 B 磷酸化是有效进行有丝分裂、控制纺锤体定位和皮质张力所必需的。虽然 CUL 4 B 磷酸化触发染色质排斥，但它促进与肌动蛋白调节剂和两个以前未被认识的 CUL 4 B 特异性底物受体 (DCAF) LIS 1 和 WDR 1 的结合。事实上，共免疫沉淀实验和生化分析表明 LIS 1 和 WDR 1 与 DDB 1 相互作用，并且 CUL 4 B 的磷酸化 N 端结构域增强了它们的结合。最后，人类前脑类器官模型表明 CUL 4 B 是形成与前脑分化开始相关的稳定脑室结构所必需的。总之，我们的研究发现了以前未被发现的与有丝分裂和大脑发育相关的 DCAF，它们通过磷酸化依赖机制特异性结合 CUL 4 B，但不结合 CUL 4 BP 50 L 患者突变体。
高通量成像优先级 - ...
人类遗传学是加速目标选择并增加药物开发成功的可能性的强大工具。对疾病的遗传基础的越来越多的理解提供了识别可能针对潜在分子病理和发展疾病修饰疗法的靶标。在这里，我们开发了一个工作流程，以测试来自高吞吐量筛选（HTS）中人类遗传学的感兴趣基因（GOI）。使用有关心脏结构，功能和疾病风险的公开可用的人遗传数据，我们优先考虑100多个心肌病疾病的靶标。siRNA和AAV-ORF文库，以促进人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞（HIPSC-CMS）和心脏成纤维细胞（CF）中这些基因的敲低或过表达。开发了两个定制的MATLAB HTS图像处理脚本，称为“ tamarack”和“豪猪”，用于量化HIPSC-CM肉瘤形态和CF激活，分别使用小波转换来检测亚细胞结构。tamarack可以量化肌节计数，长度和方向。豪猪能够定量成纤维细胞激活指标，包括α-平滑肌肌动蛋白，应力纤维计数，长度，方向，核α-SMA重叠和F-肌动蛋白α-SMA重叠。我们确定了CM和CF屏幕的最高命中，以进行进一步的分析。
黑色素瘤细胞的铁死亡易感性
缩写：SMA，α平滑肌肌动蛋白；AA，氨基酸；BME，Eagle基础培养基；BMP4，骨形态发生蛋白-4；BFP，蓝色荧光蛋白；CoQH2，还原辅酶Q；CHP，氢过氧化异丙苯；DR，耐药；EBSS，Earle平衡盐溶液；EGF，表皮生长因子；FBS，胎牛血清；eIF2，真核起始因子2α；FACS，荧光激活细胞分选术；FITC，异硫氰酸荧光素；GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶；GFP，绿色荧光蛋白；GSH，谷胱甘肽；GSSG，谷胱甘肽二硫化物；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶4；HGF，肝细胞生长因子；HPLM，人血浆样培养基； iRFP，近红外荧光蛋白；Mel-MPM，黑色素瘤导向模块化生理培养基；MPM，模块化生理培养基；NAD，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NAMPT，烟酰胺磷酸核糖转移酶；NAMPTi，烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂；NEAA，非必需氨基酸；NHDF，正常人真皮成纤维细胞；PI，碘化丙啶；ROS，活性氧；Se，亚硒酸盐；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；xCT，胱氨酸/谷氨酸转运蛋白
光谱介导3D-特异性矩阵应力
虽然细胞外基质（ECM）应力松弛受到调节干细胞命运的承诺和其他行为的越来越多，但对于细胞如何处理类似组织样的三维（3D）几何形状与传统2D细胞培养的细胞处理应力 - 浮肿线索如何处理应力释放线索。在这里，我们开发了基于透明质酸的ECM平台的寡核苷酸交联，具有可调应力松弛特性，可在2D或3D中使用。引人注目的是，应力松弛有利于3D中的神经干细胞（NSC）神经发生，但在2D中抑制它。RNA测序和功能研究将与膜相关的蛋白质谱一起作为应力 - 浮肿提示的关键3D特异性跨透明剂。将应力限制在F-actin cytoskeleton上，将Spectrin的募集驱动到机械上加强皮层并增强机械转导信号传导。增加的谱素表达还伴随着转录因子EGR1的表达增加，我们先前在3D中显示了NSC刚度依赖性谱系识别的介导。我们的工作将光谱作为3D应力 - 释放提示的重要含量传感器和传感器。
熔融电颤技术使半月板结构中的胶原蛋白排列整齐
披露：作者对于本研究没有任何需要披露的信息。简介：半月板对于膝关节的负荷分布、减震和稳定性至关重要。半月板损伤会导致疼痛、活动受限和易患骨关节炎。虽然传统治疗方法不能恢复半月板功能，但生物制造有望生成具有仿生血管化和非血管化区域的半月板结构 1 。然而，这种模拟通常是通过软水凝胶或厚的应力屏蔽纤维实现的。熔融电写 (MEW) 通常用于为具有 µ m 级纤维的水凝胶提供长期机械稳定性 2 。熔融电纤颤 (MF) 使用类似原理，但通过使用牺牲材料，可以实现纳米级纤维 3 。本研究旨在通过融合 MEW 和 MF 来制造区域性半月板结构。 MEW 提供直接的机械稳定性，而 MF 引导胶原蛋白排列以刺激结构 ECM 元素的沉积，从而实现长期的机械稳定性。方法：使用 MEW（聚己内酯 (PCL)）和 MF（PCL/PVAc，比例 = 20:1（MEW:MF））打印菱形（15、30、60 °）和盒子状结构（300 x 300 µm）。通过乙醇/PBS 洗涤溶解 PVAc，并在支架上接种人源半月板祖细胞（hMPC，密度 = 5*10 6 细胞/毫升）。进行压缩和拉伸测试（动态机械分析仪，TA Q800）。用免疫荧光可视化细胞（Dapi、肌动蛋白）和 I 型胶原蛋白引导。为了将脉管系统纳入外部区域，将血管和血管周围细胞（HUVEC：2.5*10 6 细胞/ml 和 MSC：5*10 6 细胞/ml）接种到支架的外部区域。）通过免疫荧光（CD-31 和 a-SMA）研究血管网络的形成。结果部分：MF 纤维引导 MPC（肌动蛋白 +）和 I 型胶原蛋白沉积，而 MPC 聚集在 MEW 微纤维上，I 型胶原蛋白主要沉积在这些聚集体周围（图 1A）。此外，与 MEW PCL 支架或非增强凝胶相比，MF-MEW 的汇聚为半月板结构提供了更高的压缩 E 模量，尤其是随着时间的推移（图 1B）。评估血管分区显示所有结构的总血管长度保持不变，并且与非增强凝胶相比更大（图 1C）。讨论：本研究强调了 MEW 和 MF 融合以引导细胞和 ECM 引导的潜力。MEW/MF 胶原引导可能归因于随着时间的推移更好的基质弹性。此外，本研究展示了生物打印机械能力和半月板构造的第一步，其中包括仿生血管和无血管区。意义/临床意义：这些发现与生成高度多孔但机械稳定的半月板植入物有关，这些植入物可实现胶原对齐，从而实现潜在的长期稳定机械性能。此外，这些结构可用于包括半月板血管和非血管成分的体外研究，以进一步获得半月板再生的基础知识，最终改善患者护理。参考文献：
国际研究出版与评论杂志-IJRPR
全球数百万人患有神经退行性疾病（NDDS），这是一组神经系统疾病，其标志着重要的中枢神经系统（CNS）或周围神经系统（PNS）中神经元的逐渐丧失。由于神经元网络被终止区分，因此由于神经元死亡，神经网络失去结构和功能，它们无法成功恢复自己。这种干扰会影响基本的沟通途径，这无疑会导致行为，记忆，认知，感觉知觉和/或运动技能的问题。蛋白质折叠和错误折叠的关键过程确立了蛋白质在细胞内的作用或位置。要使许多活性蛋白正确起作用，它们必须形成分组或低聚物。由小管蛋白和肌动蛋白等结构蛋白组成的复杂系统对于多种细胞功能至关重要。许多细胞过程取决于这些分组和系统的高度调节。但是，错误折叠的蛋白质会产生危险的，不受控制的簇，引起许多疾病。蛋白质错误折叠式疾病（PMD），包括阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD）和病毒疾病，是由通常在体内正确折叠的蛋白质引起的与年龄相关的疾病。众所周知，核酸（NAS）可能与容易发生淀粉样蛋白相互作用以促进聚集过程。多种化学接触，包括由水分子介导的氢键，非极性相互作用和疏水力，参与蛋白质与NAS之间的相互作用。