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靶向TNF-α-产生巨噬细胞激活...
引言胰腺导管腺癌（PDA）是最致命的癌症形式之一（1，2）。这部分归因于强大的转移性行为和对分子，免疫和放射治疗干预措施的耐药性多种机制（3，4）。重要的是，PDA的特征是强大的基质纤维化和免疫抑制反应，在原发性和转移性疾病中产生无药物和抗肿瘤免疫力 - 无药物（5-9）。在极少数情况下，具有免疫检查点阻滞（ICB）的免疫治疗（ICB）已经成功（10），但大多数胰腺癌对ICB具有抵抗力（11）。然而，克服PDA中发现的基质屏障可以使这种疾病容易受到ICB的影响（12-16），证明在正确的治疗条件下，PDA可以在PDA中发生强大的抗肿瘤免疫反应。除了致密的细胞外基质（ECM）以及癌症粘结的成纤维细胞（CAF）的免疫抑制行为之外，PDA中有效抗肿瘤免疫反应的主要障碍之一是免疫抑制性肿瘤相关的巨型乳液的丰富性和活性（TAM）的丰富性和活性。的确，髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和巨噬细胞通常是PDA中最丰富的基质种群（14，20）。这对疾病的进展和对治疗的抵抗具有很大的影响，因为明显极化的巨噬细胞能够促进肿瘤进展的所有步骤，包括癌细胞增殖，侵袭和转移性部位的定殖，以及具有鲁棒性炎症性和免疫抑制功能（21-24）。此外，除了
重新利用KLF5在从前体状态到食道腺癌的进展过程中激活细胞周期特征
摘要的食管腺癌（OAC）是癌症死亡最常见的原因之一。Barrett的食道（BO）是OAC的唯一已知的前体前体，但是我们对导致OAC发育的分子事件的理解是有限的。在这里，与BO相比，我们已经整合了人类活检的基因表达和染色质可及性谱图，并确定了OAC中强的细胞周期表达特征。通过分析相关的染色质可及性变化，我们将转录因子KLF5牵涉到从BO到OAC的过渡中。重要的是，我们表明KLF5表达在此转变过程中没有变化，但是，将KLF5在染色质上重新分布，以直接调节OAC细胞中的细胞周期基因。这个新的KLF5靶基因程序具有潜在的预后意义，因为高水平与较差的患者生存相关。因此，在OAC中，KLF5的新型调节活性重新利用为疾病进展背后的机制提供了新的见解。
人类 RPA 激活 BLM 的双向 DNA 从缺口处解旋
摘要 BLM 是一种多功能解旋酶，在维持基因组稳定性方面起着关键作用。在 DNA 复制和修复的许多步骤中，它处理不同的 DNA 底物，但不处理缺口 DNA。然而，BLM 如何为各种功能做好准备仍然难以捉摸。在这里，使用组合单分子方法，我们发现当施加外部不稳定力时，大量 BLM 确实可以单向解开缺口的 dsDNA。令人惊讶的是，人类复制蛋白 A (hRPA) 不仅确保有限数量的 BLM 在减小的力下逐步解开缺口的 dsDNA，而且还允许 BLM 在完整和缺口的 ssDNA 上易位，从而产生双向解旋模式。这种激活需要 BLM 靶向缺口，并且溶液中存在游离 hRPA，而它们之间的直接相互作用是可有可无的。我们的研究结果展示了 BLM 的新型 DNA 解旋活性，这可能促进其在 DNA 修复中的功能转换。
小分子GAT1508激活了脑特异性GIRK1/2通道异构体，并促进了啮齿动物中有条件的恐惧灭绝
G蛋白 - 内向矫正的K（Girk）通道是G I/O-蛋白质 - 信号系统的靶标，可抑制细胞的兴奋性细胞。Girk通道作为同型（GIRK2和GIRK4）或具有非功能同源亚基（GIRK1和GIRK3）的异驱动器存在。尽管它们与多个条件有关，但缺乏区分不同少女通道亚型的选择性girk药物阻碍了对其精确的生理相关性和治疗性潜力的研究。在这里，我们报告了大脑GIRK1/2通道的高度特异性，有效且有效的激活因子。使用化学筛选和电生理测定法，我们发现该激活剂，溴硫氰基取代的小分子GAT1508是针对脑表达的GIRK1/2通道的特异性的，而不是心脏GIRK1/4通道。计算模型预测了通过实验性诱变实验验证的GAT1508结合位点，提供了有关基于尿素的化合物如何与通道激活所需的遥远GIRK1残基的见解。此外，我们还提供了计算和经验证据，表明GAT1508是通道 - 磷脂酰肌醇4,5-双磷酸磷酸盐的变构调节剂。通过脑部滑动电生理学，我们表明，亚阈值GAT1508浓度直接刺激基底外侧杏仁核（BLA）和potentiate baclofen诱导的电流中的Girk电流。值得注意的是，GAT1508在啮齿动物中有效地熄灭了条件恐惧，缺乏心脏和行为副作用，这表明其在创伤后应激失调的药物治疗中的潜力。总而言之，我们的发现表明小痣 -