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丙二醇可灭活呼吸道病毒并防止空气传播
病毒在宿主之间传播时很容易受到攻击，我们旨在利用这一关键窗口。我们发现无处不在、安全、廉价且可生物降解的小分子丙二醇 (PG) 具有强大的杀病毒活性。丙二醇以鼻腔喷雾剂中常见的浓度通过鼻腔内给药，可迅速灭活多种病毒，包括甲型流感病毒、SARS-CoV- 2 和轮状病毒，并减轻小鼠的疾病负担。最重要的是，汽化的 PG 可有效消除空气飞沫中的甲型流感病毒和 SARS-CoV- 2 传染性，有效预防感染，其浓度远低于哺乳动物可耐受的水平。我们将 PG 蒸汽介绍为一流的无毒空气传播杀病毒剂，可防止现有和新出现的病毒病原体的传播，对公共卫生具有明显和直接的影响。
10 重新激活抗肿瘤免疫力，提高抗
摘要 目的 免疫疗法在胃癌 (GC) 中尚未产生令人满意的治疗效果。然而，针对髓系检查点有望扩大免疫疗法的潜力。本研究旨在评估 Siglec-10 + 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在调节抗肿瘤免疫中的重要作用，并探索髓系检查点 Siglec-10 作为干预靶点的潜力。设计根据肿瘤微阵列上的免疫组织化学和 RNA 测序数据评估 Siglec-10 + TAM。采用流式细胞术、RNA 测序和单细胞 RNA 测序分析来表征 Siglec-10 + TAM 的表型和转录特征及其对 CD8 + T 细胞介导的抗肿瘤免疫的影响。使用基于新鲜肿瘤组织的离体 GC 肿瘤碎片平台评估了 Siglec-10 阻断单独或与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 联合使用的有效性。结果 Siglec-10 主要在 GC 的 TAM 上表达，并且与肿瘤进展相关。在中山医院队列中，Siglec-10 + TAM 预测预后不良 (n=446，p<0.001) 和对辅助化疗耐药 (n=331，p<0.001)，这在外源性队列中得到进一步验证。在三星医疗中心队列中，Siglec-10 + TAM 在 GC 中对 pembrolizumab 的反应较差 (n=45，p=0.008)。此外，Siglec-10 + TAM 表现出免疫抑制表型并阻碍 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。最后，阻断 Siglec-10 可重新激活抗肿瘤免疫反应，并协同增强体外 GC 肿瘤片段平台中的抗 PD-1 免疫治疗。结论在 GC 中，髓系检查点 Siglec-10 有助于调节 TAM 的免疫抑制特性并促进 CD8 + T 细胞的耗竭，最终促进免疫逃避。靶向 Siglec-10 代表了 GC 免疫治疗的潜在策略。
lenvatinib通过抑制晚期肝细胞癌的肿瘤微环境中的免疫抑制性浸润来激活抗肿瘤免疫力
广岛大学医院符合资格标准。以前接受过任何全身治疗的患者被排除在外。所有患者均接受了标准剂量的Lenvatinib单一疗法作为一线治疗，并一直持续到疾病进展或不可接受的毒性出现。根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE）4.0版，对临床实验室测试结果和不良事件的发生进行了不断记录和评估。根据实体瘤版本1.1（Recist 1.1）和HCC特异性修改后的Recist（MRECIST）的反应评估标准，通过计算机断层扫描确定了最佳的客观反应和疾病进展。在所有患者中，每个时间点都收集5 mL外周血血液。所有患者接受超声引导经皮肝肿瘤
STC-15，一种RNA甲基转移酶METTL3的小分子抑制剂，激活抗肿瘤免疫
mettl3是一种RNA甲基转移酶，负责在mRNA上沉积N-6-甲基二糖苷修饰（M6A），从而调节mRNA稳定性，剪接和蛋白质翻译。在各种临床前模型1,2中测试的METTL3（METTL3I）的小分子抑制剂，例如STM3675和STC-15。抑制METTL3通过激活双链RNA（dsRNA）传感机械和干扰素（IFN）信号2，诱导细胞内用免疫反应，支持诊所中STC-15的测试。在这里，我们提供了新的临床前数据，研究了METTL3I与DNA损害疗法的组合。METTL3I与DNA损害化学疗法的组合增强了细胞毒性并增加了体外先天免疫激活。在体内，我们表明STC-15通过基于免疫的机制起作用，而STC-15深刻重塑了肿瘤微环境（TME）。
vemurafenib激活Sonic刺猬途径并促进甲状腺癌干细胞自我更新
B-RAF激酶抑制剂，例如vemurafenib（PLX4032）和dabrafenib对BRAF氧化甲状腺癌的治疗功效有限。癌症干细胞（CSC）在肿瘤复发，耐药性和转移中起重要作用。CSC是否在抑制B-RAF激酶抑制剂的抗肿瘤活性中发挥作用仍然未知。在这里，我们报告说，vemurafenib（PLX4032）在两种间隙性甲状腺癌细胞系中引起了几种相关基因的表达，包括Gli1，Snail，BMI1和Sox2，SW1736和8505C，但在A375细胞中降低了A375细胞的表达，A375细胞的表达，A375细胞中，A375细胞的表达。PLX4032促进了甲状腺癌干细胞自我更新，这是醛醛脱氢酶阳性细胞和甲状腺酸盐数量增加所证明的。从机械上讲，PLX4032激活了通过HER3激活PI-3和有丝分裂原激活的蛋白激酶途径，以交叉激活Gli1（Sonic Hedgehog（SHH）途径的转录因子）。gant61是一种特异性GLI1的抑制剂，阻止了在PLX4032处理的甲状腺癌细胞的体外和体内在两种甲状腺癌异种移植模型中的表达。gant61仅处理弱抑制了SW1736肿瘤的生长，但在组合使用时会增强PLX4032的抗肿瘤活性。我们的研究提供了有关甲状腺癌如何对B-RAF激酶抑制剂反应较差的机械见解，并表明将B-RAF和SHH途径组合起来可能会克服甲状腺癌耐药性。
抑制肿瘤固有的banf1通过CGAS刺激激活抗肿瘤免疫反应，并增强PD-1阻滞的功效
抽象背景banf1众所周知是基因组自DNA的环状GMP-AMP合酶（CGA）活性的自然对手。然而，班夫1在肿瘤免疫中的作用尚不清楚。在这里，我们研究了Banf1对抗肿瘤免疫和对免疫疗法的反应的可能影响。方法分析了癌症基因组公共数据，以评估Banf1表达，患者的生存和免疫细胞浸润的相关性。我们监测了肿瘤的生长，并探索了靶向肿瘤 - 内膜班夫1与MC38或B16F10肿瘤模型中的抗编程细胞死亡蛋白1（PD-1）结合使用的抗肿瘤功效。流式细胞仪，免疫荧光和T细胞耗尽实验用于验证BANF1在肿瘤免疫微环境重编程中的作用。RNA测序来询问Banf1如何调节抗肿瘤免疫的机制。结果我们表明，肿瘤组织中BANF1的表达上调与存活不良显着相关，并且与免疫细胞浸润呈负相关。肿瘤细胞中BANF1的缺乏显着拮抗免疫能力但没有免疫功能低下的小鼠的肿瘤生长，并增强了黑色素瘤和结肠癌鼠模型中对免疫疗法的反应。在免疫疗法临床队列中，较高的BANF1表达患者的预后较差。结论BANF1是CGAS刺激途径介导的抗肿瘤免疫力的关键调节剂。机械上，BANF1敲除激活由干扰素基因（CGAS-Sting）途径的CGAS-合酶刺激剂介导的抗肿瘤免疫反应，从而导致免疫激活的肿瘤微环境，包括增加的CD8 + T细胞浸润和减少的骨髓细胞诱导的细胞富含骨髓细胞的富含抑制剂。因此，我们的研究提供了一种理性的，即靶向Banf1是增强BANF1上调的癌症免疫疗法的有效策略。
严格的食物限制会激活中枢肾素血管紧张素系统
摘要 我们之前已表明，2 周的严格食物限制 (sFR) 饮食（对照 (CT) 饮食的 40% 热量摄入）上调了雌性 Fischer 大鼠的循环肾素血管紧张素 (Ang) 系统 (RAS)，这很可能是由于血浆容量下降所致。在本研究中，我们调查了中枢 RAS 在与 sFR 相关的平均动脉压 (MAP) 和心率 (HR) 失调中的作用。虽然 sFR 降低了基础平均 MAP 和 HR，但对脑室 (icv) 微量注射 Ang-[1-8] 的升压反应幅度不受影响；然而，在 sFR 大鼠中微量注射 Ang-[1-8] 26 分钟后 HR 降低了 57 ± 13 bpm，微量注射氯沙坦后也观察到了类似的反应。下丘脑中 Ang-[1-8] 的主要分解代谢途径是通过 Ang-[1-7]；然而，CT 动物和 sFR 动物之间 Ang-[1-8] 合成或降解的速率没有差异。虽然 sFR 对穹窿下器 (SFO)、终板血管器 (OVLT) 和第三脑室旁前腹侧正中视前核 (MnPO) 中的 AT 1 R 结合没有影响，但下丘脑旁核 (PVN) 中的配体结合增加了 1.4 倍。这些发现表明，sFR 通过增加 PVN 中的 AT 1 R 表达来刺激中枢 RAS，作为对基础 MAP 和 HR 降低的补偿反应。这些发现对于经历 sFR 时期的人们具有重要意义，因为激活的中枢 RAS 可能会增加他们患上涉及 RAS 过度激活的疾病（包括肾脏和心血管疾病）的风险。
rboHF通过调节拟南芥中的活性氧和凋亡pH动力学来激活气孔免疫力
气孔防御对于防止病原体进入和进一步定植的植物很重要。质外塑性活性氧（ROS）在激活细菌后激活气孔闭合方面起着重要作用。然而，下游事件，尤其是对警卫细胞中胞质氢（H 2 O 2）的影响的因素，对警卫细胞中的特征很少了解。我们使用拟南芥在气孔免疫反应期间使用涉及倍增运动ROS爆发的拟南芥突变体来研究H 2 O 2传感器ROGFP2-ORP1和ROS特异性荧光素探针。出乎意料的是，NADPH氧化酶突变体RBOHF通过警卫细胞中与病原体相关的分子模式（PAMP）对ROGFP2-ORP1的过度氧化。但是，气孔闭合与高ROGFP2-ORP1氧化没有密切相关。相比之下，RBOHF对于通过基于荧光素的探针在后卫细胞中测得的PAMP介导的ROS产生是必需的。与以前的报道不同，RBOHF突变体（而不是RBOHD）在小型触发的气孔闭合中受到了损害，导致对细菌的气孔防御性缺陷。有趣的是，RBOHF还参与了PAMP诱导的凋亡碱化化。在H 2 O 2介导的气孔闭合100μm中，RBOHF突变体也部分受损，而较高的H 2 O 2浓度最高为1 m m，并未促进野生型植物中的气孔闭合。我们的结果提供了有关塑料和胞质ROS动力学之间相互作用的新见解，并突出了RBOHF在植物免疫中的重要性。
多核算方法
RING1和YY1结合蛋白（RYBP）主要被称为抑制器，是非典型的PolyComb抑制性复合物1（NCPRC1S）的核心成分。然而，还描述了RYBP的几种NCPRC1独立函数。我们先前报道说，RYBP是小鼠胚胎发育的本质，Rybp null突变体胚胎干细胞不能在体外形成收缩的心肌细胞（CMC）。我们还表明，在rybp -null突变CMC中未表达plagl1，通常在先天性心脏病（CHD）中突变的心脏转录因子。然而，未揭示RYBP如何调节PLAGL1表达的基本机制。在这里，我们证明了RYBP与NKX2-5合作以转录激活Plagl1基因的P1和P3启动子，并且这种激活是NCPRC1无关的。我们还表明，驻留在PLAGL1基因座中的两个非编码RNA也可以调节plagl1启动子。最后，PLAGL1能够激活TNNT2，这是转染HEK293细胞中CMC的收缩力很重要的基因。我们的研究表明，RYBP对plagl1的激活对于肌节开发和收缩力很重要，并表明RYBP通过其调节功能可能有助于CHD的发展。
人类大脑在自然体验的事件边界重新激活特定情境的过去信息
摘要 尽管我们以连续的方式感知世界，但我们的体验被分割成离散事件。然而，为了理解这些事件，必须将它们拼接成一个总体叙述——一个展开事件的模型。有人提出，当啮齿动物建立空间环境模型时，这种拼接过程发生在离线神经再激活中。在这里，我们表明，在理解自然叙事的同时，人类会重新激活过去事件的神经表征。与离线重放类似，这些重新激活发生在海马体和默认模式网络中，其中重新激活对相关的过去事件有选择性。然而，这些重新激活不是在长时间的离线期间发生的，而是在正在进行的叙述事件之间的边界上发生的。这些结果在两个数据集中重复出现，表明重新激活是将时间上相距遥远的信息绑定到对正在进行的体验的连贯理解中的候选机制。