XiaoMi-AI文件搜索系统
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具有高时间精度的神经元的双色光学激活和抑制
光遗传学工具箱中的一种众所周知的现象是，所有光门控离子通道（包括红移的通道旋转蛋白（CHRS））都被蓝光激活，而蓝移Chrs对更长的波长的响应最小。在这里，我们利用此功能创建了一个系统，该系统允许具有红光脉冲的神经元高频激活，同时允许通过Blue Light的毫秒精度抑制动作电位。我们通过将超快速的红色CHR与适当匹配的动力学匹配的蓝色光敏感阴离子通道配对来实现这一目标。这需要筛选几个阴离子选择性CHRS，然后进行基于模型的诱变策略，以优化其动力学和光谱。海马中的切片电生理学以及对颤音运动的行为检查表明，蓝光的激发最少。允许对具有红光的神经元进行高频光学遗传激发，而蓝光抑制动作电位在光脉冲的持续时间内被罚款。
letermovir -CMV重新激活
a。死亡率，副作用：全方位治疗的人群，定义为所有接受研究药物至少1剂的随机患者。发病率：EQ-5D-VAS和与健康相关的生活质量：b。 COX比例危害模型，由CMV风险组分层（高与低），p值来自Wald测试c。对于10名干预臂中的患者和比较臂中的4例患者，在研究后没有有关生存状况的信息。d。完整的分析设定的人群定义为所有接受研究药物至少1剂的随机患者，并且在治疗开始时中央实验室未检测到CMV病毒血症。e。 Cochran-mantel-Haenszel方法，由CMV风险组分层（高与低），p值来自Wald test f。发生了以下事件：胃肠道疾病（n = 11），肺炎（n = 1）和视网膜炎（n = 2）。k。 RR的IQWIG计算，95％CI（渐近）和P值（无条件精确测试，CSZ方法）h。由于CMV重新激活或CMV疾病i，被用于重新入院的运作。定义为严重程度≥2J的急性GVHD。在评估中考虑了计算效果估计的患者人数；研究开始时的值可以基于其他患者人数。k。考虑到调查时间点l，针对CMV风险组（高与低）调整了CLDA模型。较高（增加）值意味着更好的症状学；积极影响（干预减去控制）意味着干预措施的优势（比例范围为0到100）。n。 COX比例危害模型没有分层，p值来自Wald test o。m。较高的（增加）值意味着更好的健康相关生活质量；积极影响（干预减去控制）意味着干预措施的优势（量表范围：总分0至148点；身体健康，社会/家庭福祉和功能福祉，每个点0至28点；情感福祉0至24点；干细胞移植特异性的量表0至40点）。不考虑CMV感染，CMV病毒血症，GVHD和细菌和/或真菌感染的缩写的事件：CLDA：受约束的纵向数据分析； CMV：巨细胞病毒； Fact -BMT：癌症治疗的功能评估 - 骨髓移植； GVHD：移植物与宿主病；人力资源：危险比； CI：置信区间； N：（至少1个）事件的患者人数； MD：平均差异； MV：平均值； N：评估的患者人数； N.C。：不可计算； N.R.=未达到； RR：相对风险； SD：标准偏差； SE：标准错误； SOC：系统器官类； SAE：严重的不利事件； AE：不良事件VAS：视觉模拟量表
间歇性缺氧增强了自愿激活并减少了重复下肢收缩期间的性能疲劳
先前的研究强调了急性间歇性缺氧（AIH）在运动不完全脊髓损伤和健全的个体后增强运动性能的治疗益处。虽然对啮齿动物和人类的研究表明AIH可能促进运动兴奋性，但兴奋性变化与功能性能之间的关系尚不清楚。此外，AIH对健全的个体兴奋性的影响的差异值得进一步研究。了解重复AIH对自愿激活和脊柱反射兴奋性的同时影响可能会阐明AIH对肌肉力量产生的功能意义。高自愿激活对于需要重复肌肉收缩的活动中维持扭矩产生至关重要。我们假设，重复的AIH会减弱在疲劳收缩期间通常观察到的自愿激活和最大扭矩产生的下降。为了检验这一假设，我们检查了AIH连续四天对重复的最大足底屈曲收缩期间自愿激活和扭矩产生的影响。，我们通过计算自愿扭矩与具有超大性电刺激产生的扭矩的比率来评估自愿激活的变化。与我们的假设一致，我们表明重复的AIH在疲劳收缩过程中显着增加了汽车和峰值扭矩。我们没有观察到静止的脊柱反射兴奋性或拮抗剂肌肉共激活的任何变化。在一起，这些发现表明，重复的AIH通过增强的下降神经驱动来减少性能疲劳。优化自愿激活对于促进神经系统损伤后功能性步行技能的恢复至关重要。
增强的TP53重新激活破坏了MYC转录程序，并克服了急性髓样白血病中的Venetoclax耐药性
肿瘤抑制剂TP53经常在癌症中以突变的方式灭活，并通过抑制其阴性调节剂来重新激活。我们在这里cotarget MDM2和核出口XPO1至p53的最大转录活性。MDM2/XPO1抑制积累了核p53，并引起其转录靶标25至60倍。TP53调节MYC，MDM2/XPO1抑制作用破坏了C- MYC调节的转录组，从而导致急性髓样白血病（AML）的凋亡的协同诱导。出乎意料的是，耐Venetoclax的AML表达高水平的C-MYC，并且容易受到MDM2/ XPO1抑制体内的抑制作用。然而，MDM2/XPO1抑制后持续存在的AML细胞表现出静止和应激反应 - 相关表型。venetoclax克服了这种抗性，如单细胞质量旋转术所示。MDM2，XPO1和BCl2的三重抑制作用非常有效，对抗Venetoclax的AML体内。我们的结果提出了一种新型的，高度可翻译的治疗方法，利用p53重新激活以过度反应，反应适应压力的静脉抗体耐药性。
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。
SARM1正构基础交换抑制剂引起亚抑制性SARM1激活
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年8月8日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.08.06.606489 doi：Biorxiv Preprint
五味子丙素增强 I 型干扰素反应激活，通过抗肿瘤免疫减少肿瘤生长并增强化疗敏感性
随着对免疫学认识的不断深入，越来越多的免疫疗法正在癌症治疗领域得到探索和实施。cGAS-STING 通路是先天免疫反应的关键元素，已被确定为癌症免疫治疗的关键。我们评估了五味子木脂素成分五味子丙 (SC) 在 4T1 和 MC38 荷瘤小鼠中的抗肿瘤作用，并通过 RNA 测序、qRT-PCR 和流式细胞术研究了 SC 对 cGAS-STING 通路和抗肿瘤免疫的增强作用。我们的研究结果表明，SC 显著抑制了乳腺癌和结肠癌模型中的肿瘤生长。这种对肿瘤生长的抑制归因于 I 型 IFN 反应的激活以及肿瘤内 T 细胞和 NK 细胞的增强。此外，SC 显著促进了顺铂诱导的 cGAS-STING 通路激活。与顺铂单药治疗相比，SC 和顺铂联合治疗对肿瘤生长的抑制作用更大。化疗疗效的增强与 I 型干扰素反应增强和抗肿瘤免疫力增强有关。SC 被证明可以通过增强 I 型干扰素反应激活和增强抗肿瘤来减少肿瘤生长并增加化疗敏感性
SSRI中断后5-HT神经元的反弹激活
使用选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）的治疗通常与早期发作和禁用中断综合征有关，其机制的调查很少。在这里，我们确定了对SSRI Paroxetine中断的5-HT神经化学的影响。paroxetine被反复给小鼠（每天一次，与盐水对照相比12天），然后持续或停止长达5天。虽然5-HT和/或其代谢产物5-HIAA的脑组织水平倾向于在连续的帕罗西汀期间降低，但在中断后，尤其是在海马中，水平升高了。连续帕罗西汀升高的海马细胞外5-HT，这种作用降低了盐水控制水平，对中断。然而，连续的帕罗西汀降低了去极化（高钾）诱发的5-HT释放，但在结束后的对照中有所增加。在连续的帕罗西汀期间，细胞外海马5-HIAA也会减少，并在结束后对照中增加。接下来，免疫组织化学实验发现，帕罗西汀停用增加了中脑5-HT（TPH2阳性）神经元中的C-FOS表达，从而增加了令人难以置信的5-HT系统的证据。通过5-HT 1A受体拮抗剂的给药概括了后一种效应，尽管基因表达分析无法确认paroxetine concontination后5-HT 1A自感受器的表达改变。总而言之，本研究报告了证据表明，在一系列实验中，SSRI中断会触发5-HT神经元的反弹激活。最后，在行为实验中，帕罗西汀停用增加了焦虑样行为，这与5-HT功能的量度部分相关。这种作用让人联想到与各种精神药物戒断状态相关的神经变化，这表明一种常见的统一机制。
mTOR激活诱导IL-32通过外泌体在炎症反应性星形胶质细胞中通过外泌体进行内溶性重塑和非细胞分泌
©作者2024。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http：//创建ivecommons。org/licen ses/by/4。0/。Creative Commons公共领域奉献豁免（http：//创建ivecommons。Org/publi cdoma in/Zero/1。0/1。0/）适用于本文中提供的数据，除非在数据信用额度中另有说明。