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单细胞转录组分析揭示EGFR突变肺腺癌中的抑制性肿瘤免疫微环境
摘要 背景 免疫治疗对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疗效较差。据报道，程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达和肿瘤突变负荷 (TMB) 较低是潜在机制。作为影响免疫治疗疗效的另一个重要因素，迄今为止尚未全面了解该 NSCLC 亚组的肿瘤微环境 (TME) 特征。因此，我们发起了这项研究，从细胞组成和功能角度描述 EGFR 突变型肺腺癌 (LUAD) 的具体 TME，以更好地了解这种最常见 NSCLC 亚型的免疫状况。方法我们使用单细胞转录组测序和多重免疫组织化学来研究 EGFR 突变型和 EGFR 野生型 LUAD 的免疫微环境并确定免疫治疗的疗效。我们分析了来自九个未接受治疗样本的单细胞，并使用生物信息学方法将它们与之前从单细胞角度报道的三个免疫治疗后样本进行了比较。结果我们发现 EGFR 突变的恶性上皮细胞具有与无反应者的上皮细胞相似的特征。EGFR 突变的 LUAD 缺乏 CD8 + 组织驻留记忆 (TRM) 细胞，该细胞可通过分泌 CXCL13 促进三级淋巴结构的生成。此外，能够在 TME 中募集、保留和扩增 CD8 + TRM 细胞的其他细胞类型，在 EGFR 突变的 LUAD 中也是缺乏的。此外，与 EGFR 野生型 LUAD 相比，EGFR 突变的 LUAD 通过程序性细胞死亡-1 (PD-1) 和 PD-L1 或其他免疫检查点的 T 细胞与其他细胞类型之间的串扰明显较少。结论：我们的研究结果在单细胞水平上全面揭示了EGFR突变型LUAD的免疫状况。基于研究结果，许多细胞成分可能通过影响CD8 + TRM对EGFR突变型LUAD的特定TME产生负面影响。CD8 + TRM的缺乏可能是导致EGFR突变型LUAD抑制性TME的关键因素。
利用线粒体编程的细胞死亡动力学来增强肺腺癌的预后准确性和免疫疗法疗效
抽象背景肺腺癌（LUAD）是一种高度异质性疾病，对准确的预后预测构成了重大挑战。线粒体在真核细胞的能量代谢中起着核心作用，并可能影响程序性细胞死亡（PCD）机制，这对于肿瘤发生和癌症的进展至关重要。然而，线粒体功能与pCD之间相互作用的预后意义需要进一步研究。方法我们使用机器学习分析了来自七个全球队列中1231名LUAD患者的数据，以开发与线粒体相关的PCD签名（MPCD）。使用六种免疫疗法队列（LUAD，黑色素瘤，透明细胞肾细胞癌； n = 935）和21种肿瘤类型的PAN-CACTER队列进行验证。内部luad组织队列（n = 100）证实了核苷双磷酸激酶4（NME4）的预后意义。体内和体外实验探索了NME4在免疫排除中的作用。结果，MPCD在LUAD患者的预后表现出强烈的预测性能，超过了先前发表的LUAD特征的114个。此外，MPCD有效地预测了免疫疗法患者的结局（包括患有LUAD，黑色素瘤和透明细胞肾细胞癌的患者）。从生物学上讲，MPCD与免疫特征显着相关，高MPCD组表现出降低的免疫活性和冷肿瘤的趋势。nMe4是MPCD中的一个关键基因（相关= 0.55，p <0.05），与高表达的LUAD患者的预后较差有关，特别是在CD8沙漠表型中，通过我们的内部同学验证。多重免疫荧光证实了NME4与免疫细胞（例如CD3+ T细胞和CD20+ B细胞）之间的空间共定位和排除关系。进一步的实验表明，NME4在体外和体内调节了LUAD细胞的增殖和侵袭。重要的是，抑制NME4增加了CD8+ T细胞的丰度和活性，并增强了体内抗编程细胞死亡蛋白-1疗法的抗肿瘤免疫力。结论MPCD为个别LUAD患者提供个性化的风险评估和免疫疗法干预措施。nme4是MPCD中的关键基因，已被确定为一种新型癌基因
胰腺腺癌的代谢组学分析揭示了驱动临床结果和耐药性的关键特征
背景：尽管最近在胰腺导管腺癌 (PDAC) 生物学特征描述方面取得了重大进展，但仍需付出更多努力来提高我们的认识，并应对与该疾病的侵袭性、高死亡率和化疗耐药性相关的挑战。方法：在本研究中，我们对 77 例 PDAC 患者来源的肿瘤异种移植 (PDTX) 进行了代谢组学分析，以研究代谢谱与 PDAC 患者的总生存期 (OS)、肿瘤表型和对五种抗癌药物 (吉西他滨、奥沙利铂、多西他赛、SN-38 和 5-氟尿嘧啶) 的耐药性之间的关系。结果：我们确定了一种能够预测 PDAC 患者临床结果的代谢特征 (p < 0.001，HR=2.68 [95% CI：1.5 4.9])。相关性分析表明，该代谢组学特征与 PDAC 分子梯度 (PAMG) 显著相关 (R = 0.44 和 p < 0.001)，表明与肿瘤的转录组表型显著相关。使用 35 个 PDTX 衍生的原代细胞根据生长率抑制指标建立的耐药性评分可以识别出几种与耐药性相关的代谢物，耐药性同时伴随着几种二酰基磷脂的全球积累和溶血磷脂的减少。有趣的是，针对甘油磷脂合成提高了对三种测试的细胞毒药物的敏感性，这表明干扰代谢可能是克服 PDAC 挑战性耐药性的一种有前途的治疗策略。解读：总之，这项研究表明胰腺 PDTX 模型的代谢组学谱与临床结果、转录组表型和耐药性密切相关。我们还表明，针对脂质组学谱可用于治疗 PDAC 化疗耐药的联合疗法。© 2021 作者。由 Elsevier BV 出版 这是一篇根据 CC BY 许可开放获取的文章（http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）
人口药代动力学分析第1阶段的bemarituzumab数据支持2阶段2胃食管腺癌战斗试验
摘要目的是报告1期研究人群药代动力学（PK）分析（FPA144-001，NCT02318329），并选择将实现经验靶槽浓度（C槽）的临床剂量和时间表，用于抗纤维细胞生长因子2B抗体2B抗体2B抗体，Bemarituzumab。方法非线性混合效应建模用于分析PK数据。的体外结合亲和力和bemarituzumab的受体占用率。进行估计剂量和时间表，以实现经验目标c槽，用于接受一线治疗的患者与修改的5-富卢拉西尔，oxaliptin和leucovorin（MFolfox66）（MFOLFOX66）的经过修饰的5-富卢比（MFOLFOX6）（MFOLFOX6），用于胃和气体pas和castropopoxarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcarcin。结果Bemarituzumab PK最好通过与中央隔室中的平行线性和非线性（Michaelis-Menten）消除的两室模型来描述。白蛋白，性别和体重被确定为中央车厢中线性间隙和/或分布量的协变量，无需调整剂量调整。基于体外数据，bemarituzumab c槽的经验靶标预计可实现> 95％的受体占用率。每2周每2周15 mg/kg，在第1天周期的单剂量为7.5 mg/kg，预计将在第15天达到目标C槽，其中96％的96％的患者在96％的患者中保持目标稳定状态，这在战斗试验中得到了证实。结论在战斗试验的第1阶段验证了预计的剂量和时间表以实现目标c槽，该试验支持选择了bemarituzumab的2阶段剂量和时间表。
不可逆的电穿孔增强β-葡聚糖诱导的先天免疫，用于治疗胰腺导管腺癌
抽象背景胰腺癌（PC）是一个充满挑战的诊断，尚未受益于免疫肿瘤治疗的进步。不可逆的电穿孔（IRE）是一种非热消融的方法，用于治疗精选的局部可切除的不可切除的PC的患者，并增强了某些免疫疗法的作用。酵母衍生的颗粒β-葡聚糖会诱导训练有素的先天免疫，并成功减轻了鼠PC肿瘤负担。这项研究检验了以下假设：IRE可以增强β -Glucan在PC治疗中诱导训练的免疫力。方法β-葡萄糖训练的胰髓样细胞在暴露于消融和未灭绝的肿瘤调节培养基后的训练有素的反应和抗肿瘤功能。β -Glucan和IRE组合疗法在野生型和抹布 - / - 小鼠的原位鼠PC模型中测试。肿瘤免疫表型。与IRE结合使用以治疗PC。通过质量细胞仪评估IRE后PC服用口服β-葡聚糖患者的外周血。结果开发的肿瘤细胞引起了受过训练的训练反应，并增加了抗肿瘤功能。在体内，β-葡聚糖与IRE结合减少的局部和远处肿瘤负担延长了鼠的原位PC模型。这种组合增强了对PC肿瘤微环境的免疫细胞浸润，并增强了肿瘤浸润的髓样细胞的训练反应。这种双重疗法的抗肿瘤作用与适应性免疫反应无关。此外，口服的β-葡聚糖被确定为诱导鼠胰腺中训练有素的免疫力的替代途径，并与IRE结合使用了PC的长期生存。β -Glucan在体外治疗中还诱导了从接受治疗的PC患者获得的外周血单核细胞中受过训练的免疫力。最后，发现口服的β-葡聚糖会显着改变五名患有III期III期患者的外周血中的先天细胞景观。结论这些数据突出显示了在
淋巴细胞抗原 6 家族成员 D (LY6D) 影响干细胞表型和胰腺腺癌进展
摘要。背景/目的：据报道，膜结合蛋白淋巴细胞抗原 6 家族成员 D (LY6D) 是早期 B 细胞谱系的标志物，在几种人类恶性肿瘤中表达，并与癌症干性有关。然而，其在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中的表达和在癌症干性中的作用仍未得到充分探索。本研究旨在阐明 LY6D 在 PDAC 中的作用。材料和方法：我们对 LY6D 进行了功能分析，以评估其对体外 PDAC 细胞恶性特征的影响。利用我们内部开发的干细胞分离技术，该技术分离具有低蛋白酶体活性和 CD44 v9 细胞表面标志的癌症干细胞细胞，我们通过敲低 LY6D 表达在小鼠中进行了球体形成和化学敏感性测试以及肿瘤形成试验。还进行了免疫组织病理学分析，以揭示 LY6D 在 PDAC 中的临床意义。结果：体外功能测定表明，LY6D 在促进癌症恶性表型方面发挥关键作用，包括增强侵袭能力、耐药性、迁移能力和癌症
病例报告：转移性肺腺癌患者 EML4::NTRK3 基因融合，恩曲替尼成功治疗
Comprehensive Assay v3 panel (Thermo Fisher Scientific) 如前所述 ( 4 )。鉴定出 EML4::NTRK3 基因融合（EML4 外显子 2-NTRK3 外显子 14），并通过荧光原位杂交 (FISH) 分析（使用 ZytoLight SPEC NTRK3 双色分离和 ZytoLight SPEC EML4 双色分离）（图 2B、C）和使用 panTRK 抗体 (Roche) 的免疫组织化学染色（图 2D）进行确认。对患者匹配的正常组织进行的相同 OCAv3 NGS 分析未检测到种系改变。基于这些发现，开始使用恩曲替尼。避免全脑放射治疗，因为患者没有神经系统症状，没有脑 MR 水肿的证据，脑病变的数量不支持使用立体定向放射外科治疗，并且文献数据表明恩曲替尼可以穿过血脑屏障。屏障。治疗开始后两个月进行的 PET 扫描（图 3）和脑部 MR 显示部分反应。治疗目前正在进行中。最近进行的脑部 MR 和 PET 扫描记录了完全的放射学消退。图 4 为患者临床病史的摘要。
重新利用KLF5在从前体状态到食道腺癌的进展过程中激活细胞周期特征
摘要的食管腺癌（OAC）是癌症死亡最常见的原因之一。Barrett的食道（BO）是OAC的唯一已知的前体前体，但是我们对导致OAC发育的分子事件的理解是有限的。在这里，与BO相比，我们已经整合了人类活检的基因表达和染色质可及性谱图，并确定了OAC中强的细胞周期表达特征。通过分析相关的染色质可及性变化，我们将转录因子KLF5牵涉到从BO到OAC的过渡中。重要的是，我们表明KLF5表达在此转变过程中没有变化，但是，将KLF5在染色质上重新分布，以直接调节OAC细胞中的细胞周期基因。这个新的KLF5靶基因程序具有潜在的预后意义，因为高水平与较差的患者生存相关。因此，在OAC中，KLF5的新型调节活性重新利用为疾病进展背后的机制提供了新的见解。
结直肠锯齿状腺癌的生物学和治疗靶点；针对侵袭性肿瘤的组织学治疗线索
1 穆尔西亚天主教大学（UCAM）生命科学学院组织学和病理学系，西班牙穆尔西亚 30107； begoalbur@gmail.com (BA-G.)； davolef@gmail.com (FFL-C.)； jgarcia652@ucam.edu (JG-S.) 2 圣卢克综合大学医院 (HGUSL) 病理科，Calle Mezquita sn, 30202 卡塔赫纳，西班牙 3 临床分析部，圣卢克综合大学医院 (HGUSL)，Calle Mezquita sn, 30202 卡塔赫纳，西班牙； mariadolores.lopezabellan@outlook.es 4 生物医学信息学和生物信息学平台，穆尔西亚生物医学研究所 (IMIB) / 穆尔西亚地区医疗保健培训与研究基金会 (FFIS)，30003 穆尔西亚，西班牙； angel.esteban@ ffi s.es 5 分子病理学和药物遗传学研究组，穆尔西亚生物医学研究所 (IMIB)，Calle Mezquita sn, 30202 卡塔赫纳，西班牙 * 通讯地址：pablo.conesa@carm.es；电话：+ 34-968128600（分机 951615）
病例报告：强度调制放射疗法与免疫疗法结合了肺腺癌的髓内脊髓转移
ISCMS是罕见事件，发生率约为0.1％-2％（1）。 ISCMS（ISCMS-LC）是主要类型，占42.4％-67.21％（1，2），其中小细胞肺癌（SCLC）占39.1％，其次是LUAD（25.1％）和鳞状细胞癌（10.6％）（10.6％）（3）。 大多数ISCM患者具有伴随脑转移（BM），甚至是钩脑脑转移酶，反映出肿瘤细胞可以通过脑脊液（CSF）转移到脑膜（CSF），然后通过脊髓拼写或直接扩散到脊髓骨上或spraciner cortercress cornefer cornecr cornefer cornecter cornecr cornecter cornecter contrectecter（或Chore）。 ISCMS的临床表现与脊柱硬膜外转移酶相似，但具有区别的特征是棕色 - 囊肿综合征（也称为半侧性脊髓损伤综合征综合征）或不对称脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性疾病，其中一半患有ISCM的患者，但仅在脊髓脊髓磷酸化转移酶的患者中只有3％）。ISCMS是罕见事件，发生率约为0.1％-2％（1）。ISCMS（ISCMS-LC）是主要类型，占42.4％-67.21％（1，2），其中小细胞肺癌（SCLC）占39.1％，其次是LUAD（25.1％）和鳞状细胞癌（10.6％）（10.6％）（3）。大多数ISCM患者具有伴随脑转移（BM），甚至是钩脑脑转移酶，反映出肿瘤细胞可以通过脑脊液（CSF）转移到脑膜（CSF），然后通过脊髓拼写或直接扩散到脊髓骨上或spraciner cortercress cornefer cornecr cornefer cornecter cornecr cornecter cornecter contrectecter（或Chore）。ISCMS的临床表现与脊柱硬膜外转移酶相似，但具有区别的特征是棕色 - 囊肿综合征（也称为半侧性脊髓损伤综合征综合征）或不对称脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性疾病，其中一半患有ISCM的患者，但仅在脊髓脊髓磷酸化转移酶的患者中只有3％）。